中西医治疗失神经支配创面研究进展

晋王力 罗统富 董黎强

机体组织创伤伴所支配神经缺失的难愈性创面概括起来主要包括糖尿病性溃疡、截瘫后压力性溃疡及动、静脉性溃疡等。创面失去神经支配后，更加难以愈合，可能与表皮修复细胞、细胞因子及周围神经分泌物质有关。目前针对难愈性创面，中西医学者也采用了许多不同的治疗方法及措施。本文就对其可能的内在机制和治疗措施进行综述。

1 创面修复过程

创面愈合大致可分为三个阶段：一期炎症反应期、二期增生期、三期组织细胞重建期，是由多种物质共同参与的一个非常协调的愈合过程[1-2]。研究表明，参与伤口愈合的细胞主要包括许多炎性细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等）以及机体组织各种修复细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）[1-3]。同时，其中的巨噬和肥大细胞都可分泌细胞因子（如血管上皮生长因子、神经生长因子、肿瘤坏死因子等），这些细胞因子共同参与伤口愈合的过程。郑湘予等[4]研究指出，当机体组织受到损伤后，周围神经会作出反应，其会分泌P物质、降钙素基因等相关神经肽，这种神经肽可以促进内皮及成纤维细胞的DNA合成和细胞增殖，并且还能促进新生血管的形成。所以创面修复过程不仅是一个需多种物质参与的复杂过程，同时外周神经的分泌物质可能起着一个诱导或辅助作用，其中任何一个环节受到阻滞都会对愈合产生重要影响。

2 创面支配神经的受损或缺失对愈合的影响

2.1 糖尿病性溃疡 糖尿病足溃疡是糖尿病的严重并发症之一，其创面具有难愈合、容易复发等特点。目前较为认可的糖尿病足定义为:糖尿病患者常常是由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成。糖尿病足溃疡属于一种特殊创面[5]，其愈合延迟、恢复差，甚至经久不愈合，这不仅使患者生活质量降低，而且给家庭带来沉重的经济负担。

研究指出，周围神经病变是导致糖尿病足溃疡发生和久不愈合的主要原因之一[6-7]。这种神经病变可使患者肢体麻木，其感受外来刺激及伤害的反应性降低，机体自我防御能力减弱，从而导致创面久不收口。邸铁涛[8]等研究指出，某些糖尿病患者，其血糖长时间处于较高水平时，体内会大量产生晚期糖基化终末产物（AGEs）。AGEs蓄积可降低神经营养因子的表达，延缓血管内皮生长因子（VEGF）增长，特别是对参与创面愈合过程的成纤维细胞影响巨大，导致表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等的缺失，最终延缓伤口愈合。杨群英等[9]通过方法免疫组织化学法观察实验组和非糖尿病（NDFU）组皮肤组织中神经肽P物质以及增殖细胞核抗原（PCNA）的表达特点，得出结论：糖尿病组患者边缘皮肤中神经肽P物质（SP）表达量减少，可能会促使糖尿病患者创面炎症反应异常以及创面修复细胞增殖功能的受损，从而引起创面难以修复。

2.2 截瘫后压力性溃疡 压力性溃疡又称压疮，在临床上是大量存在的并发症，其主要原因是机体组织长期受压迫导致局部组织血液不流通，引发局部躯体或组织功能缺失，进而导致皮肤红肿，溃烂等症状，且迁延难愈，久不收口，不利于患者康复，给患者身心都带来巨大痛苦。临床中有脊髓损伤合并截瘫病人因体位不能自主，被迫需要长期卧床，使创面更加难以愈合，因此研究其可能的内在机制具有重要的临床价值。Smith等[10]通过大鼠实验研究表明，感觉神经障碍的大鼠创面与正常大鼠相比较，其神经纤维减少30%～40%，创面愈合的时间也会明显延长。陈博等[11]通过大鼠椎骨错缝模型下丘脑及脊神经根节P物质含量的实验研究得出结论：椎骨错缝压迫相应脊神经，抑制神经结中P物质的合成和传递。同时，P物质是一种神经多肽，它可参与到皮肤创面愈合过程中的细胞增殖、分化和调节。若机体出现创面损伤并且合并部分神经功能缺失，P物质的含量就会降低，皮肤的胶原含量也会明显下降，其创面愈合就会明显延迟。值得一提的是，董黎强等[12-13]研究发现，创面失去神经支配后，会减少血管内皮细胞的增殖，抑制血管再生，促使伤口愈合时间延长。周围神经分泌的P物质、速激肽、K物质等都可以诱导成纤维细胞增殖，从而促进伤口愈合。通过以上临床研究及动物实验研究，我们不难发现，临床上患者截瘫后压力性溃疡迁延不愈，久不愈合与其创面失去神经支配有着重要的联系。

3 中西医对失神经支配创面的治疗措施

3.1 西医治疗 有学者认为，当机体损伤后，伤口会按照炎症—增生—重塑的过程愈合，而失神经支配创面的这类慢性难愈性创面会停留在这个过程中的某个阶段[14-15]。大部分是处于炎症期这个阶段，由于临床情况复杂多变，如缺氧、感染、血供不足、局部生长因子数量减少、机体个体差异等皆可影响伤口愈合时间。目前治疗这类失神经支配的慢性难愈性创面主要有以下几种措施。

3.1.1 封闭式负压引流疗法（VSD） 封闭式负压引流疗法是一种促进伤口愈合的前沿技术，特别是针对这种特殊创面，其利用负压吸引装置与创面辅料连接，自动清理伤口，促进血流和肉芽组织生长，保持伤口湿润，刺激多种因子和酶类的基因表达，以及减轻水肿等[16]。目前该技术对于难愈性的特殊创面，已是应用广泛且逐渐成熟的治疗方法。金卓拉等[17]临床研究发现，VSD治疗组与对照组相比较，其患者换药次数、创面愈合率及平均住院天数都低于对照组，其在减轻患者痛苦，加速创面愈合方面，疗效显著。但是针对这种难愈合的特殊创面，其长期护理同时也带来了较高的治疗费用，这不仅给患者造成很大压力，同时也给医生和患者的沟通造成不必要的麻烦。

3.1.2 细胞生长因子 细胞生长因子在难愈性特殊伤口中的应用来源已久，其疗效肯定，在临床中广泛应用。有学者[18]指出，重组牛碱性成纤维细胞生长因子能够使创面的神经纤维再生，促进毛细血管形成，改善修复组织的结构和强度，加速伤口愈合，其具有广泛的生物活性，尤其针对于失神经支配的特殊创面，其疗效显著。郭蔚莹等[19]也通过应用碱性成纤维细胞生长因子治疗糖尿病大鼠创面，发现碱性成纤维细胞生长因子对糖尿病大鼠溃疡创面的愈合有明显的促进作用。

3.1.3 敷 料 良好的辅料主要可保护创面，防止创面感染。人羊膜（HAM）已被临床接受，作为一种纯天然的伤口敷料，特别是在治疗这类失神经支配的慢性难愈性创面，有其独特的优势，其可以加快全层皮肤的伤口愈合，通过收缩和再上皮化使伤口快速闭合[20]。张小珍等[21]实验证实，中药复合海绵敷料可干预大鼠皮肤创面的炎症反应，对创面的愈合有促进作用，非常适宜作为一种创面修复敷料。杨金兰等[22]发现，新型敷料——康惠尔伤口湿性敷料应用于慢性伤口，能明显缩短伤口愈合时间，提高伤口愈合速度以及减轻患者痛苦。

3.2 中医药治疗 在中医临床诊断中，难愈性皮肤溃疡根据发生部位的不同，相当于中医外科的“疮疡”及“臁疮”范畴，正常的创面愈合是在创面形成之后，邪正相争，正胜邪退，邪毒渐清，瘀腐尽化，然后脏腑经络调和，气血正气恢复的渐进过程[23]。这类失神经支配的慢性难愈性创面多是由于肌肤失养，久病正虚，气血瘀滞以及复染邪毒等导致创面长时间停留在邪正相争的阶段，久而久之，正气更虚，邪气更胜，伤口难以愈合。

3.2.1 常用中药剂型 有学者[24]用红油膏治疗慢性皮肤溃疡31例后，发现红油膏对创面分泌物有调节和干预作用，可保持创面湿润，加强局部血液供应，促进肉芽组织生长，保护暴露神经末梢，其疗效确切。于峰[25]通过观察艾油膏治疗慢性浅表性创面的临床疗效，发现艾油膏涂于创面后会形成一层脂质膜，它能隔离外界空气和创面分泌物，有效的抵抗细菌的入侵，并使创面保湿，又能包裹药物起缓释作用。

液体剂型和散剂型的给药途径多，其可以内服，也可以外用。这两种剂型也能减少某些药物的刺激性，并且固体药物在制成液体制剂后，其生物利用度会大大提高。姚昶等[26]通过疮灵液载入胶原促进慢性创面愈合的研究表明，疮灵液是一种良好的中药液体制剂，其可抑制血小板聚集及血栓形成，并具有很好的抗炎效能，载入胶原后，能显著抑制这种特殊创面炎症细胞增殖，抑制创面炎症因子与基质金属蛋白酶分泌，从而促进创面愈合。卓燊等[27]用复方愈疡散针对大鼠糖尿病慢性难愈性创面，结果显示：该散剂在加速创面愈合，减少瘢痕形成，减轻痛苦等方面效果显著。

3.2．2新型中药剂型——温敏凝胶型有学者[28]通过比较中药液体型、粉末型、膏剂型等三种临床常用的剂型，发现其具有稳定性差、对创面刺激性大、油脂易致感染等缺点，从而得出结论，目前临床上存在的一种新型中药剂型——温敏凝胶型，其在治疗失神经支配慢性难愈性创面上有着独特的优势。有学者[29，31]指出，温敏凝胶通过改变分子间的作用力，使聚合物之间的相互作用发生改变，伴随温度升高而形成凝胶。其在人体上有多种给药方式，如口腔、耳内、鼻腔、眼内、皮肤等，它可使药物在人体内发挥很好的缓释作用，减轻药物毒性，防止药物外渗，提高药物的稳定性，比同类药物的其他剂型具有更大的优势。同时，齐学洁等[31]也指出温度敏感型水凝胶可在在创面迅速形成药物储库，具有缓释、控释、靶向给药等优势而倍受研究者关注。

4 小 结

糖尿病性溃疡、截瘫后压力性溃疡及动静脉溃疡等创面多伴有神经功能障碍或缺失，使创面久不愈合，其可能存在的机制是：支配创面的神经丧失后，周围神经所分泌的速激肽、K物质、P物质等减少，从而抑制了创面成纤维细胞增殖和表皮生长因子、血小板衍生生长因子增长，以致伤口愈合缓慢。目前，中、西医在治疗这种失神经支配的慢性难愈性创面方面都存在弊端，如西医治疗方法的价格昂贵、操作繁琐、医患沟通困难等，中医临床上常用剂型存在稳定性差、对创面刺激性大、油脂易致感染的弊端等。目前，温敏型凝胶载药系统[32-34]已成为中医研究的一个突破点，它不仅在促进伤口愈合方面有着不小的优势，且在治疗慢性难愈性创面也有独到之处，其对创面渗液的炎性反应，在组织学及分子学水平鉴定等方面都值得我们继续深入研究。