基因检测与个体化抗血小板治疗相关研究进展

席子惟，刘巍，高雅楠，李格轩，周玉杰

抗栓治疗是目前冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）治疗的基石之一，目前临床指南推荐所有行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者均应接受双联抗血小板治疗（DAPT），即由阿司匹林和一种P2Y12受体拮抗剂组成的抗血小板治疗[1]。氯吡格雷是目前临床中运用最为广泛的P2Y12受体拮抗剂，此外还有一些抗血小板作用更强的新型的P2Y12受体拮抗剂，包括普拉格雷和替格瑞洛[2,3]。

由于基因多态性、患者依从性、药物相互作用以及疾病相互作用等原因，患者对于P2Y12受体拮抗剂的反应存在个体差异性，并不是所有接受DAPT的患者都能获得理想的疗效[4]。据统计约25%服用氯吡格雷的患者的血小板功能抑制率均未达标[5]。如何制定更加精准的PCI术后个体化抗血小板治疗方案一直是临床上关注的焦点，目前普遍采用的方法之一为基因多态性检测[6]，但目前对于是否能够依据基因监测的结果指导可行性治疗存在一定争议。本文将结合近年的临床研究证据对基因检测指导下的抗血小板治疗进展进行综述。

1 氯吡格雷代谢通路相关基因

基因多态性是患者对药物的反应存在个体差异性的重要原因之一。基因多态性与抗血小板治疗的相关研究多集中在应用最为广泛的氯吡格雷。氯吡格雷是噻吩并吡啶前体药物，药物经肠道吸收后需经过多种肝药酶的氧化作用转化成活性硫醇代谢物，才能进一步发挥药效。转化过程分为两步，首先催化代谢为2-氧-氯吡格雷（2-oxoclopidogrel），再生成活性硫醇代谢物，整个过程中都有CYP2C19参与，且发挥了主要作用，因此我们认为CYP2C19是影响体内氯吡格雷代谢的关键物质[7]。此外，氯吡格雷代谢还受ABCB1、PON-1和ITGB3等基因的影响，但相关研究较少[8]。

2 CYP2C19功能缺失基因对抗血小板疗效的影响

CYP2C19不同基因型的分布差异较大，其中*1、*2、*3和*17所占比例较高，且在不同人群中不同基因型的分布特点也有所不同，例如CYP2C19*2等位基因在黄种人、白种人和黑人中的分布频率分别为29%、12%和15%，而在东亚人群中，CYP2C19*17等位基因的频率很低，约1.3%[9,10]。在各类等位基因中，*1为功能正常的等位基因，*2-*8为功能缺失或是减低的等位基因，而*17为功能增强的等位基因。

目前有诸多证据表明CYP2C19功能缺失的等位基因与接受氯吡格雷治疗的患者的血栓不良事件的发生风险密切相关。但受样本量、受试者人种及受试者临床特点等因素的影响，CYP2C19功能缺失等位基因对患者临床预后影响的大小在各研究间也有所差异[11]。

荟萃分析综合了31项相关研究的数据后分析发现，携带1个或1个以上功能缺失的CTP2C19等位基因的人群发生心血管不良事件的风险要较正常人群上升18%[12]。 Collet等研究纳入了259例年龄＜45岁的心肌梗死后服用氯吡格雷的患者，跟踪随访发现携带功能缺失的等位基因的人群发生血栓性不良事件风险是正常人群的3.69倍，而支架内血栓风险是正常人群的6.02倍[13]。Zabalza等[14]一项纳入13项相关研究的荟萃分析则认为携带功能缺失的等位基因并不会导致心血管不良事件发生风险的增加，但该研究所纳入的各个研究间异质性较大，样本量差距较大，结果准确性受到一定影响。

3 基因检测与个体化抗血小板治疗相关研究

2010年美国食品药品监督管理局曾发布“黑框警告”，提醒临床医生部分患者存在氯吡格雷抵抗，CYP2C19功能缺失的等位基因会导致应用氯吡格雷后出现不良事件的风险增加，应更换药物[14]。2013年的临床药物基因组学指南也建议CYP2C19功能缺失序列携带者选用抗血小板活性更强且不受CYP2C19基因多态性影响的普拉格雷或替格瑞洛而非氯吡格雷[15]。2017年欧洲心脏病协会的冠心病DAPT指南认为尚无随机对照试验提示基因多态性的检测可帮助制定抗血小板治疗策略并带来获益，且患者对氯吡格雷的反应的个体差异性中仅6%～12%可归因为基因多态性[15]，还存在其他影响药物治疗效果的关键因素，因此并不推荐为制定个体化的抗血小板治疗方案而常规进行基因多态性的检测，但对于心梗后再发不良事件的患者可考虑行基因多态性检测[1]。

美国心脏病学会（ACC）年会上公布了两项基因多态性检测结果指导抗血小板药物治疗的随机对照研究，填补了此前的空白。其中的ADAPT-PCI研究纳入了504例PCI术后的患者，随机分为基因检测组（n=249）和常规治疗组（n=255），其中基因检测组进行CYP2C19的基因多态性检测后，会根据结果给出建议的药物治疗方案，由医生决定选择何种药物，而常规治疗组则是临床医生结合患者临床特点经验用药，随后记录用药方案并对不良事件进行随访。结果发现基因检测组的替格瑞洛所占比例明显高于常规治疗组（30%vs. 21%，P=0.03），其中基因检测组中功能缺失等位基因携带者选用替格瑞洛的比例最高（53%）。但两组患者心血管不良事件和出血事件的发生率均无明显差异，即基因检测的结果虽然对临床实践产生了影响，但并未对预后带来获益。

另一项PHARMCLO研究将888例ACS患者随机分为药物基因组学组和标准治疗组，前者应用ST Q3系统对患者的ABCB1和CYP2C19基因行床旁快速基因检测分型，该系统可在70 min内提供检测结果。结果发现，药物基因组学组替格瑞洛所占比例最高（42.6%），而标准治疗组氯吡格雷所占比例最高（50.7%），且药物基因组学组包括心血管源性死亡、非致性心梗、非致死性卒中和出血事件在内的主要终点事件发生风险明显低于常规治疗组（HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P＜0.001），说明通过基因检测结果制定个体化抗血小板治疗方案可降低ACS患者缺血性和出血性事件的发生风险[16]。两项研究在基因检测对临床结果的影响方面得到了相悖的结果，原因可能为两项研究的受试者中ACS患者比例差异较大，且ADAPT-PCI中多为PCI术后的患者，而PHARMCLO中有部分患者为搭桥术后，病变程度较重，且选择替格瑞洛的患者所占比例也更大。

Cavallari等的来自真实世界的研究对1815例PCI术后患者进行CYP2C19基因多态性检测后随访发现，携带功能缺失等位基因的患者中，选用替格瑞洛或普拉格雷的患者发生心血管不良事件的风险明显低于选用氯吡格雷的患者，且与基因功能正常的患者无明显差异，证实了CYP2C19基因功能异常的患者应选用替格瑞洛或普拉格雷能更好地降低血栓事件风险[17]。

除更换为更强效的药物外，增加氯吡格雷的负荷或维持剂量也是个体化抗血小板治疗的方案之一。ELEVATETIMI 56研究是一项双盲随机对照试验，对333例PCI术后的患者进行了CYP2C19基因多态性的检测，其中非功能缺失等位基因携带者分别服用75 mg和150 mg维持剂量的氯吡格雷各1月，而功能缺失等位基因携带者分别服用75 mg、150 mg、225 mg和300 mg维持剂量的氯吡格雷各两周，记录服药期间VerifyNow法测得的血小板反应性及不良事件发生率[18]。结果显示，对于功能缺失等位基因杂合子的患者，225 mg和300 mg的氯吡格雷可使血小板反应性降低至和正常人群服用75 mg氯吡格雷时，相当的水平，但是对于纯合子的携带者，即使是服用300 mg维持剂量的氯吡格雷，其血小板反应性仍然明显高于正常人群，但该研究未提供受试者的临床结果相关信息[19]。目前尚缺乏基于CYP2C19基于多态性检测而调整氯吡格雷剂量的相关随机对照临床研究，增加氯吡格雷剂量能否改善功能缺失等位基因携带者的临床结果及剂量增加至多少才能带来获益还有待进一步验证。

相较于结果变化较大且受检验方式等多种因素影响、可比性较差的血小板功能检测，基因多态性的检测的优势在于其结果是稳定可靠，但局限性在于体内药物代谢、发挥药效的过程还会受到其他因素的影响，基因检测结果难以直接反映药物效果如何。目前还有多项正在进行的基因检测指导下的个体化抗血小板治疗相关的随机对照研究，包括迄今纳入人数最多（n=5270）的TAILOR-PCI研究[20]和欧洲多中心参与的POPular Genitics研究[21]等，期待它们的结果能够进一步明确基因多态性检测的临床应用价值。

除影响氯吡格雷代谢活化过程的CYP2C19基因外，来自PLATO研究的一项亚组分析证实，存在三个基因位点（SLCO1B1，UGT2B7及CYP3A4）的单核苷酸多态性会对替格瑞洛的药物代谢动力学产生影响，但仅对替格瑞洛的血药浓度产生轻微影响，对其治疗期间的临床有效性和安全性并不产生任何有意义的影响[22]。

4 展望

精准的个体化治疗是未来药物治疗发展的方向，抗血小板治疗由于需要综合的考虑、权衡患者自身的出血与血栓危险因素，不恰当的药物治疗方案已导致出血或血栓不良事件风险的增加，因此个体化的用药就显得尤为重要。但目前支持基因多态性检测用于指导抗血小板治疗方案的临床证据较少。随着基因多态性检测手段的不断发展，以及相关临床研究的进一步深入，无疑能在患者的临床特征的基础之上帮助制定更为合理的抗血小板药物治疗方案，为患者预后带来更多获益。