心房分流术治疗慢性心力衰竭的研究进展

刘燕青 周欣蓓 蔡尚郎

慢性心力衰竭是各种心血管疾病的严重或终末阶段，是由于各种原因使初始心肌损伤引起的心室充盈和射血能力受损，导致心室泵血功能降低。血流动力学改变，神经、体液及内分泌因子所致的心肌重塑是其发生发展的基本机制［1］。慢性心力衰竭发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿，严重威胁着人们的身体健康及生活质量［2］。随着老龄化及城市化进程加快，慢性心力衰竭已成为重大公共健康问题［2-3］。目前，药物治疗给患者带来了诸多益处，但尚不能完全遏制心力衰竭的进展，而近年来器械治疗的发展一定程度上改善了慢性心力衰竭患者预后。当下，两种基于心房分流的新设备已逐渐应用于临床治疗慢性心力衰竭且取得了初步成功。本文就慢性心力衰竭器械治疗的新进展及应用做一综述，其中重点介绍房间隔分流装置（interatrial shunt device，IASD）和V-Wave装置。

1 慢性心力衰竭的一般器械治疗

近年来，越来越多的临床试验证实了器械治疗对于心力衰竭患者的重要性，可以在药物治疗的基础上进一步降低病死率，逆转心室重构，大大改善患者的生活质量及预后［3］。如心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）、植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）、经皮左心室重塑术（percutaneous left ventricular remodeling，PVR）以及心肌收缩力调节器（cardiac contractility modulation，CCM）等。

CRT已经得到临床试验的证实，现已成为改善临床症状、降低病死率的常用器械治疗手段，它通常用于左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低（≤35%）、宽QRS间期的慢性心力衰竭患者［4］。近年来CRT技术的新进展主要是左心室四极导线和左心室多位点起搏技术（multipoint pacing，MPP），能形成多个不同起搏向量，夺获更大面积范围的心肌，提高心室内同步效果，使左心室收缩更协调，进而优化血流动力学，改善LVEF；并且可以降低左心室起搏阈值，增加左心室电极稳定性，提高CRT反应率［5-8］。

全皮下ICD（subcutaneous ICD，S-ICD）和可穿戴式ICD（wearable cardioverter defibrillator，WCD）的发明是近年来ICD的新进展。S-ICD不需要经静脉在心脏中放置导线，通过解剖学定位置入部位，整个系统全在皮下，从而避免导线相关并发症，并减少透视的需要。S-ICD预防心脏性猝死的效果优于传统ICD，但目前尚有T波过感知等问题的存在［9-10］。WCD已被证实可有效预防心力衰竭患者室性心律失常的发生，但由于其穿戴时间长且不舒适，对精神疾病患者或者其他依从性较差的患者并不推荐使用［11］。

PVR是一种微创的经导管于左心室置入心室隔离装置（降落伞）的技术，它主要应用于心肌梗死后心尖部运动减弱或消失导致LVEF下降的患者，从而减少心脏无效心腔，逆转心室重构，改善心脏功能。已有临床试验证实，该装置在改善患者LVEF、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级以及6 min步行试验等方面均有显著效果［12-13］。

CCM是一种治疗心力衰竭安全、有效的技术，主要应用于LVEF降低和正常QRS波群的心力衰竭患者。在一次心室正常除极后的绝对不应期内发放脉冲刺激，对细胞水平增加钙离子电流，在不增加心肌氧耗的情况下增强心肌收缩力，从而改善患者心功能。CRT主要是针对宽QRS波群的患者，而对正常QRS波群患者目前没有好的治疗方法。CCM弥补了这一适应证的空白区，将来可能在正常QRS波群患者中有一定应用前景［14-15］。

2 IASD

2.1 IASD背景

LVEF保留性心力衰竭（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF）在全部心力衰竭中所占的比例逐年攀升，其病理生理机制复杂，诊断标准尚未明确，治疗存在诸多瓶颈［16-17］。目前临床相关研究尚未发现特效药物可有效逆转HFpEF的心脏重构进程，改善患者预后以及降低病死率［17-18］，世界上心力衰竭指南中关于HFpEF的治疗仍没有任何可以改善预后的ⅠA级证据［18-19］。

2.2 IASD设计

IASD的设计灵感来源于Lutembacher等［20］在1916年对于二尖瓣狭窄并发房间隔缺损患者的研究，在病理生理学上和HFpEF有很多相似之处。与单纯二尖瓣狭窄患者相比，二尖瓣狭窄伴房间隔缺损患者的症状较轻，预后较好，而房间隔缺损的闭合可引起肺动脉压升高和肺水肿。

从机制分析来看，房间隔缺损的患者存在心房内左向右分流，从而导致左心房前负荷降低，压力降低，掩盖了左心舒张功能不全的表现。而房间隔封堵术治疗后的患者，心房内左向右分流被纠正，左心房前负荷增加，压力升高，左心无法代偿增加的前负荷，致肺动脉压升高，出现心力衰竭表现。

通过上述事件，科学家们发现医源性左心房左向右分流是一种潜在的、有吸引力的干预，可能具有较高的临床治疗价值。HFpEF临床特征是运动性呼吸困难，是由于运动时左心房压力异常升高，进而增加肺毛细血管楔压，从而引起症状［21］。基于临床血流动力学模型表明，适当大小的医源性房间隔缺损可以削弱运动诱导的HFpEF患者左心房压力增加［16-17］。是否能设计出一种心房间的分流装置来降低左心房压力，从而改善HFpEF患者血流动力学及症状？答案是肯定的，IASD应运而生。IASD为一个裸金属装置，中间一个8 mm孔径，装置的左心房侧与心房组织贴合平整，以减少血栓形成的风险［16］。

2.3 REDUCE LAP-HF研究

降低心力衰竭患者高左心房压力（the reduce elevated left atrial pressure in patients with heart failure，REDUCE LAP-HF）研究用于评估经导管IASD的有效性及安全性［17，22-23］。Hasenfu等［17］开展了一项多中心、前瞻性、非随机、开放标签、无对照的REDUCE LAP-HF研究。该研究纳入68例年龄＞40岁，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，LVEF≥40%，静息时肺动脉楔压≥15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或仰卧位踏车试验肺动脉楔压≥25 mmHg的心力衰竭患者，其中64例患者成功置入IASD。结果发现52%患者静息时肺动脉楔压较基线值显著改善，58%患者运动时肺动脉楔压较基线值显著改善，39%患者上述指标均有所改善。研究发现IASD可显著改善患者症状，并且在6个月的随访过程中，设备通畅，未发生严重心脑血管事件或其它设备相关并发症。

为了进一步研究IASD中期疗效，Kaye等［22］进行了一个为期一年的REDUCE LAP-HF研究，这是一项容纳64例符合标准的心力衰竭患者的多中心、前瞻性、非随机、开放标签、无对照试验。置入IASD一年后随访发现，患者NYHA心功能分级改善，生活质量MLWHF评分改善，6 min步行试验改善，超声心动图提示左心室舒张末期指数降低，未发现设备相关并发症。随后，Feldman等［23］开展了一个小样本随机双盲REDUCE LAP-HF研究。此次研究实际纳入44例患者，等分为治疗组和对照组。治疗组置入IASD，对照组再次接受右心插管术进行血流动力学检查。试验组置入装置1个月后对比两组发现，治疗组肺动脉楔压及其峰值较对照组有明显改善；治疗组围术期及术后1个月未发生不良心脑血管事件或肾功能不全等设备相关并发症，但其远期疗效有待评估。

3 V-Wave装置

除IASD之外，还有一种叫V-Wave的心房分流装置，与IASD相似却有所不同［16］。它是一个漏斗状镍钛框架，表面附以猪三尖瓣组织，中间有一个5 mm孔径，装置的左心房侧口涂有聚四氟乙烯以改善血流，抑制组织生成。

第一位置入V-Wave装置的患者是70岁的男性患者，NYHA心功能分级Ⅲ级，生活质量KCCQ评分39.1分，肺动脉楔压19 mmHg，N末端B型脑钠肽前体502 ng/ml［24］。置入V-Wave装置3个月后随访发现，NYHA心功能分级改善至Ⅱ级，生活质量KCCQ评分77.6分，肺动脉楔压8 mmHg，N末端B型脑钠肽前体322 ng/ml，且分流装置通畅，未发现设备相关并发症。目前，关于V-Wave的研究以小样本居多。Trigo等［25］进行了一项单中心原则验证队列研究，纳入10例NYHA心功能分级Ⅲ级的LVEF降低性心力衰竭（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF）患者。该研究为小样本、开放标签、非随机、无对照的研究，证实了V-Wave装置在NYHA心功能分级、6 min步行试验、生活质量评分、肺动脉楔压等方面都有明显改善，且整个研究过程中未出现设备相关并发症，但更有说服力的研究还需进一步开展。

4 心房分流局限性

尽管心房分流装置的短中期疗效已被临床试验证实，但远期疗效及其并发症尚待研究，还需要更大样本的随机对照试验深入了解及探索这种新型心力衰竭的器械治疗方法［22-25］。此外，心房分流应当是一种心脏移植术前的姑息治疗，而非一种治愈方法。这种机械治疗措施在危及生命的情况下是一种有益的、低风险的治疗方法，但长期使用利尿剂可能会带来一定不良反应［26］。