成纤维细胞生长因子21与急性冠状动脉综合征关系的研究进展

史雨晨 柳景华

作者单位：100029 北京，首都医科大学附属北京安贞医院心内科 北京市心肺血管疾病研究所

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）中的危重临床类型，其主要包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死［1］。近年来为更好地指导临床早期治疗方案，特别是心肌再灌注策略的制定，又将前两者合称为非ST段抬高型ACS（约占ACS的3/4），将后者称为ST段抬高型ACS（约占ACS的1/4）。ACS具有共同的病理生理机制，而又因心肌缺血程度、范围和侧支循环形成速度的不同，出现不同的临床表现［2］。

成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是近年来新发现的激素样FGF19亚家族成员［3］。FGF21作为一个重要的机体代谢调节因子，具有改善多种冠心病危险因素的作用，如保护胰岛功能，促进葡萄糖吸收，减少脂肪堆积，调节糖脂代谢等。同时临床研究显示，在冠心病、高血压病、糖尿病和代谢综合征等疾病的患者中，其血浆FGF21水平有所升高［4］。ACS是冠心病的危重临床类型。FGF21在ACS中的作用引起研究者们的广泛关注。故本文就FGF21在ACS及其相关机制中的可能作用综述如下。

1 FGF21概述

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）是一类由高度同源性基因编码的氨基酸序列，其可由成纤维细胞、内皮细胞、骨细胞及多形细胞等多种细胞分泌，具有刺激血管新生、调节机体代谢、促进胚胎组织发育分化、加速创伤愈合及神经发育等多种病理生理作用。目前已经发现其家族中的23个成员（哺乳动物22个）［5］。

FGF21是FGFs家族成员之一。2000年Nishimura等［6］首先在小鼠胚胎中检测到了FGF21 mRNA表达。FGFs新成员FGF21由此发现。深入研究显示，小鼠FGF21基因序列由210个氨基酸组成。而人类FGF21基因序列则由209个氨基酸编码，分子量约为22.3 kDa，其氨基酸序列在哺乳动物中高度保守，人类与鼠源性FGF21具有75%的同源性［7］。与FGFs其他成员不同，FGF21不能与肝素特异性结合，并且成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFRs）不对FGF21有直接生物活性应答。FGF21的生物活性极度依赖于其C-末端和N-末端的完整性［8］。FGF21的C-末端与N-末端分别与辅助受体β-Klotho和FGFR结合，形成稳定的β-Klotho /FGFR复合体，通过β-Klotho作为一个锚定体去激活FGFR介导的信号通路，从而发挥生物学效应。其中在心肌组织中，FGF21利用β-Klotho作为辅助受体，主要通过结合FGFR1而发挥作用［9］。

FGF21首先在肝组织中被确认，并发现其在脂肪组织中具有较高表达。因此其早期研究主要集中在对代谢紊乱相关性疾病的调节方面［10］。基础研究显示，FGF21可作为内源性代谢调节因子，抑制胰腺β细胞凋亡，提高胰腺β细胞活性，从而改善机体胰岛功能，在糖尿病药物治疗中具有一定开发潜力［11］。然而随后的研究发现，FGF21在心脏、血管、肾等多种组织中均有表达［12］。深入研究显示，FGF21也可能作为一个重要的心血管系统保护因子，在冠心病、高血压病、心肌肥厚等多种心血管疾病及心肌细胞和血管内皮细胞凋亡中具有一定调节作用［13］。

同时在已知的23个FGFs家族成员中，FGF21是迄今为止发现的唯一无促细胞有丝分裂活性的因子，同时它也不会拮抗FGFs家族其他成员的生理功能，从而大大降低了其临床用药的风险［14］。

2 FGF21与ACS

ACS是冠心病的急性临床表现形式。美国每年约有150万人发病，即大约每20 s发生1例，其中1/3左右是致命的，且50%的死亡发生在发病后的第l个小时内［15］。作为冠心病中的危重临床类型，ACS与FGF21的潜在关系更加得到研究者们的关注。

一项纳入100例患者的临床研究显示，患者发生ACS时，其血清FGF21水平显著升高，血清FGF21水平与患者ACS发生率独立相关。且患者高FGF21水平可能与初次发病后30 d内再次梗死的发生有关［16］。既往基础及临床研究已经证实，血清FGF21水平与血糖水平密切相关。糖尿病是冠心病的等危症。考虑到ACS患者血清FGF21水平可能受到是否合并糖尿病的影响，另一项临床研究根据ACS患者是否合并糖尿病进行亚组分析，结果显示，合并糖尿病和未合并糖尿病的ACS患者血清FGF21 水平未见明显差异［17］。同时该研究还发现，ACS患者血清FGF21水平与左心室功能存在一定相关性。其中ACS患者接受血运重建术后第1天的血清FGF21水平与术后第1天超声心动图所得左心室射血分数值及血清B型脑钠肽水平呈显著负相关。术后第3天和第7天的患者血清FGF21水平与左心室射血分数亦显示出明显负相关关系。另一项长期研究也得到相似结论，Kondo等［18］对在12 h内成功接受血运重建的ACS患者于发病即刻、术后7 d及6个月分别检测血清FGF21水平发现，ACS患者血清FGF21水平于发病即刻迅速达到高峰，并在6个月有所下降。同时多因素逻辑回归分析显示，血清FGF21水平与左心室舒张末期容积指数呈负相关。该研究认为，FGF21可能反映冠状动脉循环障碍，并可能成为预测ACS患者晚期左心室重构的标志物。

由此推断，在ACS发病过程中，患者血清FGF21水平急剧升高，并与ACS患者左心室射血分数、血清B型脑钠肽水平及晚期左心室重构等心功能指标表现出良好的相关性，可能成为预测ACS患者心功能的指标之一。

3 FGF21与心肌缺血损伤

随着ACS的疾病进展，患者血清FGF21水平急剧升高，然而FGF21在ACS发病过程中作为保护因子还是损害因素参与其病理生理过程，尚需基础研究进一步论证。

基础研究显示，与野生型小鼠相比，FGF21基因敲除鼠发生冠状动脉闭塞后心肌梗死面积显著增加。而给予野生型心肌梗死小鼠肌内注射FGF21腺病毒表达载体（Ad-FGF21），可增加梗死边缘区毛细血管密度，减少心肌细胞凋亡，改善心室收缩和舒张功能［19］。当再次静脉注射FGF21 siRNA后，上述心肌保护作用消失。另有实验显示，在心肌缺血损伤时，肝和脂肪细胞将上调FGF21 表达并促进FGF21分泌，进而发挥保护缺血心肌细胞的作用［20］。细胞实验也发现，外源性FGF21可改善H9c2心肌细胞形态，减少核碎裂，降低细胞凋亡率，对抗缺氧复氧损伤［21］。同时缺血引起的血管内皮损伤可增加血管对水和蛋白质等大分子物质的渗透性，加重心肌间质水肿，这些将导致心功能进一步恶化，加速心力衰竭的发生。进一步细胞实验显示，FGF21不仅可以减轻心肌细胞缺血损伤，还可以通过抑制血管内皮细胞渗透性减轻心肌水肿，从而阻止心功能恶化加重［22］。

深入研究FGF21对心肌缺血保护机制主要包括两种方式：（1）内分泌方式，即远处组织器官表达和分泌的FGF21对心肌缺血的保护作用［23］。当小鼠发生心肌缺血损伤时，骨骼肌、肝和脂肪等组织器官通过表达和分泌FGF21，减少心肌细胞凋亡，发挥缺血心肌保护作用。另外，外源性给予心肌梗死小鼠FGF21，可降低小鼠心肌梗死面积。故非心源性FGF21可通过内分泌方式改善心肌缺血损伤。（2）旁/自分泌方式，即受损心肌细胞自身表达和分泌的FGF21对心肌细胞发挥保护作用［24］。通过大鼠心脏离体灌注实验模型，外源性给予离体心脏FGF21预灌注后进行全心缺血处理，发现心肌细胞内FGF21表达增加，并且FGF21能够通过激活丝裂原激活的蛋白激酶/磷酯酰肌醇-3-激酶/丝、苏氨酸激酶信号转导途径增强心脏收缩功能［25］。由此可见，FGF21不仅可以通过内分泌方式还可通过旁/自分泌方式对缺血心肌发挥保护作用。FGF21的这一特性对于ACS，特别是冠状动脉急性完全闭塞的急危情况尤为重要。当冠状动脉发生急性完全闭塞，或经皮冠状动脉介入治疗中发生无复流现象，非心源性FGF21将不能有效通过血液循环到达心肌组织，此时心源性FGF21将通过旁/自分泌方式对缺血心肌持续发挥保护作用。

4 结语

冠心病是全球发病率和死亡率最高的疾病之一。ACS作为冠心病的危重临床类型，受到研究者们的广泛关注［26］。随着临床及基础研究的不断深入，发现FGF21作为一个机体重要的物质能量代谢调节因子，不仅可以通过内分泌方式对缺血损伤心肌产生保护作用，还可以通过旁/自分泌方式在冠状动脉急性完全闭塞时发挥持续保护作用。作为一个具有降血糖作用的潜在糖尿病药物，FGF21类似物已经进入Ⅲ期临床药物试验。相信随着对于FGF21在冠心病，特别是ACS中作用研究的日益深入， FGF21将在临床心血管疾病防治中发挥更大作用。