恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞症及治疗进展

武贝 陈国平顾建平

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺动脉栓塞（PE），是肿瘤患者常见的并发症，在某些情况下，VTE甚至可能是肿瘤患者的第一个临床表现，大约5.2%的VTE患者发生血栓后1年内被确诊为恶性肿瘤，大约15%的肿瘤患者在发病过程中经历过一次或多次VTE[1]。肿瘤与VTE之间存在双向关系，肿瘤增加VTE风险，而VTE是肿瘤侵袭性和预后不良的标志。

肿瘤相关血栓形成（CAT）对肿瘤患者的生活质量和治疗有重大影响，不但使患者中断了基本的治疗进程，而且还使患者面临抗凝治疗致使严重出血并发症的风险。一些国际指南更关注对肿瘤的治疗，对于生活质量要求不太高的肿瘤患者推荐低分子肝素（LMWH）作为治疗CAT初期和长期抗凝的首选疗法[2-5]。特别是血管内金属支架的出现为恶性肿瘤导致的静脉狭窄和闭塞患者提供了一种全新的微创治疗方法[6-9]。本文就CAT的流行病学、发病机制、危险因素及其评估、预防和治疗进行综述如下。

一、CAT的流行病学

肿瘤是VTE发生的主要且独立的危险因素，肿瘤患者发生VTE的风险约为普通患者的4～6.5倍[10-11]，转移和化疗期间的发生风险最高[12]。GARFIELDVTE研究发现在诊断为VTE时，有10.1%的患者伴有活动性肿瘤，且活动性肿瘤患者的死亡率、VTE复发率和大出血发生率高于非肿瘤患者，在活动性肿瘤和伴肿瘤史患者中，VTE是第二大死因[13]。根据患者人数、随访开始时间、持续时间以及检测和报告血栓事件的方法不同，CAT发生率有很大差异，为 4%～20%[14]。“维也纳癌症和血栓形成研究（CATS）”表明肿瘤患者在19个月的中位观察时间内VTE累积发生率为7.4%[15]。肿瘤也是VTE患者全因死亡率和PE相关死亡率的最主要的独立危险因素[16-18]。丹麦的一项注册研究显示，肿瘤患者发生VTE提示预后不良，与一般肿瘤患者相比，CAT患者的1年生存率明显降低（12%vs.36%），远处转移率明显升高（44%vs.35.1%）[19]。双侧DVT形成肿瘤患者的生存率低于单侧DVT形成，单侧近端DVT患者的2年生存率为72%（70.3%～73.7%），双侧近端DVT患者为65%（61%～69%），双侧远端DVT患者为 67%（62%～72%）[20]。

CAT的风险与肿瘤的分期和类型密切相关，不同类型肿瘤的CAT发生率不同。根据发生CAT风险的高低，肿瘤类型可大致分为3类:高风险（胰腺、卵巢、脑、胃、妇科和血液学）、中风险（结肠和肺）和低风险（乳腺和前列腺）[21]。这表明可能存在肿瘤类型特异性VTE途径。肿瘤发生VTE风险增加程度在疾病进展过程中是波动的[22-23]。在肿瘤诊断后的第1个月内，由于手术、化疗及疾病晚期肿瘤进展和恶液质的原因，VTE发生的风险特别高。抗凝、化疗、激素治疗和手术会增加VTE的相关风险，新型抗癌药物，特别是抗血管生成剂，可能会导致VTE发生风险升高[22]。

二、CAT的发病机制

肿瘤相关VTE的发病机制是多因素的，可能涉及多种途径的重叠。癌细胞可通过直接和间接作用对其微环境产生血栓前效应，Virchow三因素相互作用形成血栓:卧床休息和肿瘤压迫临近血管造成血流瘀滞；癌细胞侵犯、血管内侵入性操作和全身抗肿瘤治疗导致血管内皮损伤；肿瘤细胞释放促凝因子导致血液高凝状态[24]。肿瘤细胞释放促凝物质（如组织因子[25-27]、癌症促凝素[27]、少量的肿瘤黏液等）直接参与凝血酶和纤维蛋白形成，激活宿主凝血系统，由负责癌性转化的同一致癌基因驱动，也通过间接释放细胞因子和分泌X因子激活的半胱氨酸蛋白酶、黏液糖蛋白和循环组织因子微颗粒，激活血小板、白细胞和内皮细胞，使体内出现明显症状性凝血功能障碍，相关并发症的发生率也会增加。恶性疾病、凝血异常和血栓形成之间存在着密切的关系，肿瘤诱导宿主凝血系统的激活，反之凝血激活刺激肿瘤细胞的生长和扩散。在这些患者中，循环系统中血栓标记物水平异常是实验室常见的异常指标，证明了血液凝固和纤溶激活与肿瘤的进展和转移同步[28]。即使在无血栓形成的情况下，大多数肿瘤患者也可检测到凝血功能的改变，一些生物标志物的升高反映了肿瘤患者的高凝状态[29]，例如D-二聚体、血管内皮生长因子、组织因子、低血红蛋白、平均血小板体积、细胞外囊泡、可溶性P-选择素、凝血因子Ⅷ、凝血酶原片段F1+2、蛋白S和蛋白C、抗凝血酶、纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）、组织因子途径抑制剂（TF-PI）、凝血因子V Leiden及凝血酶原基因的突变体等。借助这些生物标记物可区分VTE高风险和低风险患者[30]。但目前评估这些生物标记物的预测价值的研究结果是相互矛盾的[27，31]，在获得进一步证据之前，不建议单独使用生物标志物进行决策。

三、CAT的危险因素

CAT的危险因素大致分为三类:患者相关因素、肿瘤相关因素和治疗相关因素。

（一）患者相关因素

包括既往VTE病史、伴发疾病、遗传因素、长期制动、高龄、性别、肥胖、种族、感染、贫血、肾脏及肺病等[10，32-33]。在评估肿瘤患者的血栓风险时，获得详细的家族史很重要。研究发现VTE家族史是睾丸癌、乳腺癌、直肠癌和胃癌患者CAT的高危因素[34]。另外易感遗传因素，如凝血因子V Leiden和凝血酶原基因突变会增加CAT的风险[35-36]。

（二）肿瘤相关因素

肿瘤特定的因素（包括原发部位、组织学分型、分级、分期和治疗）为VTE的影响因素。与早期肿瘤未发生远处转移患者相比，转移性肿瘤患者发生VTE的风险显著增加[37]。CATS研究发现局部、区域和远处转移肿瘤患者6个月后VTE的累积发生率分别为2.1%、6.5%和6.0%（P=0.002）；而原发肿瘤患者的VTE发生风险要低得多[38]。即使是原发部位相同的肿瘤，不同的分级和组织学分型，VTE的发生率也有所不同。Blom等[39]发现与鳞状细胞癌患者相比，肺腺癌患者的VTE发生率更高。一项前瞻性观察队列研究发现高度恶性肿瘤患者6个月后发生VTE的累积概率高于低度恶性患者（8.2%vs.4.0%）[40]。在肿瘤确诊后的一段时间内，这种风险似乎最高，一项大型病例对照研究报道，在肿瘤确诊后的前3个月，VTE的发生风险最高（OR=58.2，95%CI=8.1～419.1），在随后15年的时间内才逐渐降至普通人群水平（OR=1.1，95%CI=0.6～2.1）[10，41]。

（三）肿瘤治疗相关因素

肿瘤治疗方式也可能导致CAT的发生，其中手术和放疗（HR分别为2.4和2.3）是VTE的独立预测因子[42]。接受手术的肿瘤患者尤其是年龄＞60岁（OR=2.6，95%CI=1.2～5.7）、既往有 VTE 病史（OR=6，95%CI=2.1～16.8）、肿瘤晚期（OR=2.7，95%CI=1.4～5.2）、麻醉时间超过 2 h（OR=4.5，95%CI=1.1～19）发生CAT的风险较高[43]。有研究发现接受化疗的肿瘤患者发生CAT的风险是普通人群的19倍[44]。一项来自美国的病例交叉研究也发现，化疗致使住院患者发生CAT的风险增加了6倍，超过了疾病本身[45]。化疗后2个月内进行手术也会致使CAT的发生风险提高[46]。一项对接受化疗的非小细胞肺癌患者的前瞻性研究发现，疗效不佳的患者中有31%发生VTE，远高于疗效较好患者（15%）[47]。化疗增强了癌细胞的凝血酶原效应并直接损害血管内皮细胞[48]，减少凝血抑制剂（蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ）的产生，激活凝血途径，导致游离DNA的释放，诱导异常的细胞因子释放和刺激血小板聚集。

分子靶向药物对肿瘤患者进行精准治疗，但也可导致CAT发生风险的增加。酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼和索拉非尼等）增加了发生动脉血栓栓塞事件的风险 （RR=3.03，95%CI=1.25～7.37，P=0.015）[49]。抗血管生成药物如抗血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐单抗，增加了动脉和静脉血栓事件发生的风险[50]。

定期输液治疗要求肿瘤患者置入临时或长期性中心静脉导管（CVCs），这些装置使肿瘤患者面临导管相关血栓形成（CRT）的风险。Khorana评分高和肺癌是CRT的危险因素[51]。因外周置入中心静脉导管（PICC）导致CAT的因素包括使用大管腔导管、多管腔导管、导管尖端位置不正确以及从左侧静脉入路等。除这些因素外，临床医生还应注意导管的材质。与新型的、更柔软的硅树脂或聚氨酯材质相比，聚乙烯导管较硬，更容易形成血栓。完全植入人体内的闭合输液装置（Port）相关VTE的风险最低，但其是侵入性操作，通常需保留数月至数年长期输注。随着植入次数及静脉穿刺次数的增加，所有CVCs的血栓形成风险增加。

四、CAT的预防

识别出发生CAT高风险的肿瘤患者很重要。反之，确定CAT低风险患者可以识别出哪些患者可以避免预防性抗凝以降低医源性出血的风险，为定制适宜的靶向血栓防治方案提供有价值的参考。目前有几种风险评估工具可评估CAT风险。但目前的共识指南多建议使用包含多个变量的风险评分模型来识别高危患者。

Khorana评分是目前最有效的对肿瘤患者进行风险评估的模型，可用于预测门诊化疗患者血栓形成的风险[33]。该评分模型中的重要预测变量包括肿瘤原发部位、血红蛋白水平（或红细胞生成刺激剂）、血小板计数、白细胞计数和体质量指数。低风险（0分）患者的VTE发生风险为0.3%～0.8%，中等风险（1～2分）患者为1.8%～2.0%，高和非常高风险（3分以上）患者为6.7%～7.1%；血小板计数>350×109/L，血红蛋白浓度<100 g/L，化疗前白细胞计数>11×109/L，体质量指数>35 kg/m2均是VTE高危的标志[52]。然而，该评分是根据恶性肿瘤患者的数据总结得出的，并不适于评估某一特定的肿瘤患者[53]。

还有其他评分模型，如 Vienna评分[54]、PROTECHT 评分[55]、Ottawa 评分、Caprini评分和COMPASS评分等。美国临床肿瘤协会（ASCO）小组建议使用风险评估模型定期评估肿瘤患者在不同疾病阶段的血栓风险，但在评估一般状况较差和接受靶向治疗的肿瘤患者VTE风险方面的有效性尚不清楚。

五、CAT的治疗

鉴于VTE在恶性肿瘤人群中的高发生率，目前ASCO指南建议治疗方案如下[5]:（1）在没有抗凝禁忌的情况下，大多数肿瘤和急性疾病住院患者需要在住院期间进行血栓预防。（2）门诊肿瘤患者不推荐行常规药物预防血栓，而门诊高危肿瘤患者可使用利伐沙班、阿哌沙班或LMWH预防。（3）接受大型肿瘤手术的患者应在术前开始接受预防治疗，并持续至少7～10 d。接受腹部或盆腔大手术的患者，基于手术的高风险，血栓预防时间延长至术后4周。（4）接受小手术、短期化疗、接受干细胞或骨髓移植的患者尚无需预防。（5）对于已确定的VTE患者，推荐使用LMWH作为最初5～10 d的治疗，也可长期行二级预防（至少6个月）。如果没有其他适应证，抗凝药物不应用作延长肿瘤患者生存期的治疗。（6）对肿瘤患者应定期评估其VTE风险，若风险增加时，如大手术、住院治疗及接受系统性抗肿瘤治疗等，应向患者提供有关VTE症状和体征的健康教育。

（一）CAT的传统抗凝治疗

目前对CAT的治疗方案基本上是参考DVT治疗。在进行诊断评估的同时，所有考虑VTE的患者都应开始行抗凝治疗。有指南建议将LMWH作为CAT患者初始和长期抗凝的首选疗法[4-5，56-58]。低分子肝素与口服抗凝药预防癌症患者复发性静脉血栓栓塞的随机对照研究（CLOT）结果显示，与传统治疗（LMWH桥接华法林）相比，LMWH治疗6个月可将VTE的复发风险自17%降低至9%[59]。同样，在活动性肿瘤患者中，高风险患者（即已发生远处转移或正在进行抗肿瘤治疗）的复发性VTE（rVTE）发生率LMWH组为8%，低于肝素和维生素K拮抗剂（VKA）组的17%，LMWH组的6个月病死率为40%，VKA组为41%；在低风险患者中，LMWH组的rVTE发生率为10%，高于VKA组的0%，LMWH组的6个月病死率为20%，VKA组为29%[60]。荟萃分析证实LMWH比VKA有助于中长期预防肿瘤患者VTE 复发（HR=0.47，95%CI=0.32～0.71），但两者在大出血（RR=1.07，95%CI=0.52～2.19）和死亡率（HR=0.96，95%CI=0.81～1.14）方面无显著差异[61]。

尽管很多系统回顾和指南推荐LMWH治疗CAT，但有分析表明，LMWH治疗6个月后桥接VKAs可能对肿瘤患者有效。在接受6个月LMWH治疗的1 502名肿瘤患者中，763名继续接受LMWH治疗，而739名桥接为VKAs治疗，rVTE的风险（HR=0.67，95%CI=0.44～1.02）和大出血（HR=1.05，95%CI=0.79～1.55）的发生率相似[62]。

LMWH长期治疗CAT患者的最佳剂量尚不明确，必要时需根据抗Xa因子峰值水平调整剂量[63]。抗凝治疗的最佳时间亦无定论，指南建议只要有证据表明肿瘤处于活动期或正在进行抗肿瘤治疗，就应继续抗凝[2，4]。此后，应通过危险因素（转移性或进展性疾病和持续的全身化疗）重新评估继续抗凝的必要性。在这类患者中，rVTE的风险高，需将治疗延长到6个月以上，但获益仍不清楚并且要平衡出血的风险[64]。

（二）CAT的新型口服抗凝治疗

近年来，新型口服抗凝剂（novel oral anticoagulants，NOACs）的开发是VTE预防和治疗的里程碑，已成为肝素和维生素K拮抗剂（VKAs）的替代治疗选择[65-68]，但在肿瘤患者治疗中的疗效和安全性数据有限。NOACs比其他抗凝药具有以下优势:给药容易（口服和固定剂量方案），无需频繁检测，半衰期与肝素相似，可预测的抗凝效果和不良反应。ASCO指南[5]推荐利伐沙班和阿哌沙班用于门诊肿瘤患者VTE的预防主要基于CASSINI研究[69]和AVERT研究[70]结果。CASSINI研究结果显示，与安慰剂相比，利伐沙班可使门诊肿瘤患者主要疗效终点事件发生风险降低60%（HR=0.40，95%CI=0.20～0.80，P=0.007），而大出血发生率无显著差异（HR=1.96，95%CI=0.59～6.49，P=0.26）[69]。AVERT研究结果显示，阿哌沙班比安慰剂显著降低门诊肿瘤患者主要疗效终点事件发生风险59%（HR=0.41，95%CI=0.26～0.65，P<0.001），但显著增加了大出血发生率（3.5%vs.1.8%，HR=2.00，95%CI=1.01～3.95，P=0.046）[70]。六个Ⅲ期临床试验的亚组分析[71-72]和亚组Meta分析[73-74]对既往有肿瘤病史或目前处于肿瘤活动期的CAT患者（约占总人口的5%）长期口服DOACs抗凝治疗进行评估，表明DOACs在肿瘤患者中与非肿瘤患者一样安全、有效。Select-D研究[75]是一项比较利伐沙班（15 mg/次，2 次/d，服用 21 d，随后20 mg/次，1次/d）和达替帕林（前1个月200 IU/kg，随后150 IU/kg/d）治疗活动性CAT的随机、非盲试验，主要评估患者6个月后延长抗凝治疗的效果及大出血和临床相关非大出血事件的发生率，结果显示，利伐沙班组6个月的rVTE为4%，达替帕林组为11%，两组的主要和非主要临床相关出血率分别为17%和6%。一项Meta分析结果表明与接受VKAs治疗的患者相比，LMWH治疗后rVTE减少（RR=0.52，95%CI=0.36～0.74），而 DOACs与 rVTE的减少无关（RR=0.66，95%CI=0.39～1.11）；LMWH和DOACs均与大出血的发生无关[76]。但是，国际血栓与止血学会（ISTH）指导声明建议因胃肠道出血风险较高，NOACs不适用于所有CAT患者，这些药物的有效性和安全性必须在随机对照试验中进行更广泛、更深入的研究，特别是在CAT患者中[77]。

（三）CAT的腔内治疗

当CAT患者合并有抗凝禁忌时，建议置入下腔静脉滤器（IVCF）。CAT患者血栓复发风险较高，因此在这类人群中应谨慎置入IVCF。美国食品和药品管理局强烈建议CAT患者不再需要IVCF时应考虑取出[78]。

除了抗凝，VTE的治疗策略还包括机械性血栓清除术（PMT）、导管接触性溶栓（CDT）、血管成形等腔内治疗。CDT已作为治疗急性下肢DVT的首选的方法[79]，与单独抗凝相比，CDT在降低血栓后综合征（PTS）风险方面更有效（RR=0.64，95%CI=0.52～0.79）[80]。PMT能快速清除静脉血栓，降低血栓负荷量，减少尿激酶用量，明显缩短疗程，降低出血等并发症的发生[81]。研究显示PMT可安全应用于肿瘤患者，恶性肿瘤的存在并不影响症状性DVT血管内溶栓治疗的短期疗效[82]。但最近的报道认为急性近端DVT形成的患者在抗凝治疗基础上联合PMT不会降低PTS的风险而且会导致更高的大出血风险，随访6～24个月，PTS发生率无显著差异（PMT组47%，对照组 48%；RR=0.96，95%CI=0.82～1.11，P=0.56），PMT组10 d内发生更严重的出血事件（1.7%vs.0.3%，P=0.049），但在24个月的随访期内，两组间rVTE发生率无明显差异（PMT组12%，对照组8%）[83]。

如果CAT导致严重的功能或生活质量受损（如肿瘤或转移性淋巴结肿块压迫邻近大血管），可以考虑更积极的治疗方案，如静脉支架置入联合或不联合CDT，以防止肿瘤患者生活质量进一步下降。上腔静脉（Superior Vena Cava，SVC）血管内支架置入术是治疗急性恶性上腔静脉阻塞（SVCO）综合征的一线疗法，可单独或联合放疗和/或化疗。Cochrane数据库回顾分析显示，在支气管肺癌导致的SVCO中，95%的患者可通过置入上腔静脉支架缓解，只有60%的非小细胞肺癌（NSCLC）和77%的小细胞肺癌（SCLC）可通过化疗和/或放疗缓解[7]。一项回顾性研究显示肺癌导致的SVCO术前SVC直径为2.16 mm（0～5.5 mm），置入支架后SVC直径为11.17 mm（8～13.5 mm），随访 11.5个月总通畅率达91.7%[84]。尽管支架置入对恶性肿瘤导致的SVCO症状控制疗效明显，复发率低，但患者预后较差，有报道支架置入后肿瘤患者中位生存期为101 d，中位支架无阻塞生存期为80 d[7]。

Mahnken等[85]发表了欧洲心血管和介入放射学会慢性静脉疾病原发和继发原因髂静脉支架置入的实践标准。深静脉血栓形成的诊断和治疗指南指出:对于全身情况较好、生存期≥1年且出血风险较小的急性期中央型或混合型DVT患者应首选CDT治疗。美国介入放射学会（SIR）指南建议除了上述标准肿瘤患者进行CDT前还应评估有无脑转移[86]。若合并髂静脉狭窄>50%，建议首选球囊扩张和（或）支架植入[87]。国内有学者报道采用经CDT及球囊扩张或联合支架植入腔内介入治疗盆腔恶性肿瘤并发急性下肢 DVT 形成，随访（13.6±5.4）个月，6例下肢DVT复发，其中1例支架内血栓复发，4例血栓复发原髂静脉狭窄在30%～49%，1例血栓复发原髂静脉狭窄＜30%，证明盆腔恶性肿瘤及放疗是发生急性下肢DVT和血栓复发的危险因素，血管腔内介入治疗是积极有效的治疗方法[88]。Maleux等[9]评估肿瘤导致症状性髂股静脉梗阻性疾病的姑息性血管腔内治疗的疗效，随访期间，36.8%的患者出现复发，3个月的估计生存率为 68.4%（95%CI=47.8～82.3%），6个月为 19.8%（95%CI=11.9～29.2%）。

尽管血管腔内介入治疗是缓解症状和提高生活质量的有效和安全的解决方案[89]，但国外学者有关肿瘤相关VTE的腔内治疗的公开数据有限，主要是病例报告和小样本量研究。这可能是由于肿瘤患者大多数预期寿命较短，预防致死性PE是治疗的重点，且大多数晚期肿瘤患者没有足够的生存时间发生PTS或慢性肺动脉高压（CTEPH）。另外鉴于肿瘤患者发生大出血和致命出血的固有风险[90-91]，NCCN指南建议溶栓治疗应限于危及生命或肢体的血栓事件才可使用[2]。此外，肿瘤患者VTE复发率高，行血栓成形术后较非肿瘤患者更易发生支架内再堵塞，还要考虑CAT患者行血管成形术的风险获益比。

近期国内有学者为了较长时间保持血管支架的通畅性，在肿瘤直接压迫或侵犯门静脉[92-95]或下腔静脉[96-97]内血管支架的基础上行125I粒子条置入，取得了良好的效果，为临床提供了一种新的姑息性治疗手段。有研究报道一例反复复发性肿瘤相关静脉阻塞疾病的患者，使用装有125I粒子条的自膨胀支架成功地进行了腔内近距离放射治疗后，临床症状得到了明显改善，术后随访3个月髂股静脉通畅，未发生与置入支架和粒子条相关的严重并发症[98]。目前有关125I粒子条联合血管支架治疗肿瘤导致的外周静脉阻塞性疾病的报道较少，还需要进一步的研究来验证其在肿瘤患者中的疗效及安全性。

六、小结

CAT风险随着恶性肿瘤的类型和发展阶段而变化，也随着患者血栓风险和抗癌治疗风险的增加而增加。完善风险评估模型预测血栓形成的风险，对于识别高危CAT患者和制定适当的预防措施具有重要意义。

CAT的治疗具有挑战性及独特性。抗凝治疗最佳持续时间与肿瘤的活动性和正在进行的抗癌治疗密切相关。在个体化抗凝时代，药物、剂量和持续时间需要经常进行个体化调整。125I粒子条联合血管支架已成为腔内治疗新的研究热点，但仍有许多临床应用细节值得探索。新的指南将指导临床医生进行CAT治疗时充分考虑疾病和治疗的风险，提高疗效，降低风险，期待未来有更多研究为规范CAT防治方案带来新的启示。