非小细胞肺癌脑转移治疗进展

崔永奇 郑 宇 张丽妍 谭晓明

肺癌是威胁人类健康的主要疾病之一，发病率死亡率较高[1]。非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)占了肺癌的80%～85%[2]。80%左右的肺癌患者死于肿瘤的远处转移扩散[3-4]。晚期NSCL脑转移发生率高达30%～40%左右，一旦出现预后极差，未经治疗的中位总生存期(median overall survival, mOS)约1～3个月[5]，1年生存率约10%～20%[6]。影响脑转移预后的因素有很多，如年龄、体力状态(performance status, PS)评分、脑转移个数、原发灶是否控制、中枢外是否转移等；因此，如何对肺癌脑转移患者进行及时有效的诊治具有重要意义。本文对NSCLC脑转移综合诊治的最新进展做一综述。

一、全脑放疗(WBRT)

上世纪60年代左右，全脑放疗(whole-brain radiotherapy, WBRT)成为脑转移的标准治疗方案[7]，是NSCLC脑转移有效的姑息治疗方法之一，尤其适用于PS评分较差、高龄、颅内转移灶较多的患者。短期的全脑放疗能够有效缩小肿瘤体积、缓解神经系统压迫症状、控制病灶进展，但治疗期间产生的脑水肿相关颅内压增高、癫痫等并发症需积极予以甘露醇、糖皮质激素等脱水治疗，同时需注意激素使用过程中应激性溃疡等的发生。而且，WBRT后引起的放射性认知功能障碍早期不易被人们察觉，一旦发现进展迅速，影响患者生活质量[8]，因此也越来越受到人们的重视。

由于正常脑组织受照射剂量的限制，单纯的全脑放疗剂量达不到肿瘤的致死量，因此往往达不到理想效果，存在局限性；有研究显示单独WBRT治疗NSCLC脑转移患者的客观反应率仅为54.84%[9]，仍有约50%患者死于脑转移瘤放射治疗后进展，因此临床上需与其它治疗手段相结合来提高局部控制率。

目前最常见的放疗模式为40Gy/20F或30Gy/10F,目前对WBRT的总剂量大小和分割方式仍无统一看法[10]。预防性WBRT能有效降低局部进展期NSCLC脑转移发生率，但总生存时间(overall survival time, OS)和无进展生存时间(progression-free survival, PFS)并没有明显延长，反而放疗后脑水肿诱发的颅内高压等不良反应增多，目前指南不推荐NSCLC进行脑预防照射[11]。

二、立体定向放射外科(SRS)

立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)定位精确、剂量集中、对于神经认知功能损伤相对较小，在杀灭肿瘤细胞的同时又最大限度的保护了瘤周组织，从而减轻了放疗所致的不良反应；在脑转移治疗中SRS只是局部治疗，临床上多用于WBRT后补量或复发灶的治疗，能够很好弥补WBRT因剂量限制所致易复发的缺点，从而提高了对颅内转移肿瘤的放疗效果。SRS仅是肺癌脑转移治疗方案的一部分，治疗过程中需与其它治疗方式相互结合。

SRS如分次治疗称为立体定向放射治疗(SRT)，其受病灶直径、转移瘤个数的限制，主要适用于转移灶数目较少、直径小于3 cm、位置较深或位于重要功能区(如脑干、基底节等)、不能开展手术的情况。但也有研究显示对于单独行SRT、脑部转移病瘤数量为 2～4个的患者OS并不优于转移病灶数量为 5～10个的患者[12]，该结论在另一临床研究中得到证实：对肺癌脑转移瘤数目分别为1个、2～4个和5～10个的患者行SRT治疗后其mOS相应为13.4个月、11.4个月和12.5个月，差异无统计学意义；因此，SRT也可以作为10个以下多发脑转移的治疗选择[13]。

三、手术治疗

对于已经发生颅内转移的NSCLC，手术治疗(surgery)能显著减少神经系统相关死亡事件；而且随着手术技术的进步、手术并发症的降低，外科手术在肺癌脑转移的治疗中亦发挥着重要作用，成为改善脑转移预后的重要手段；其常用于治疗单发颅内转移灶、病变位于非重要功能区、位置表浅且患者能耐受手术的情况下；另外，对于有颅内高压濒临脑疝的危重患者，手术治疗可以急诊减压、挽救患者生命。对于颅内转移瘤位置较深、位于重要功能区如脑干、存在多发转移灶的情况不适合手术。

脑转移瘤术后生存期延长，但复发率高，因此对于单一的肺癌脑转移病灶手术联合放疗已成为较优的治疗选择[14]；上世纪90年代，Patchell等[15]的一项临床随机研究显示外科手术切除脑部病灶后予以WBRT可以降低局部病灶复发率、延长复发时间并且减少颅内其它部位的转移；同时，外科手术联合WBRT治疗的患者mOS要远长于单独WBRT治疗的患者(40周vs. 15周，P<0.01)，能显著提高患者的生存获益。指南亦推荐外科术后联合全脑放疗来降低颅内其它部位转移的风险[16]。

对于多发的颅内转移病灶，外科手术应用比较有限，主要用于有症状、威胁生命的病灶切除或为明确病理的情况下而实施手术。

四、化疗

化疗(chemotherapy)是临床上恶性肿瘤的主要治疗手段之一，对于不适合靶向治疗或者免疫治疗的NSCLC脑转移患者，化疗仍然可作为选择。传统观点认为化疗药物分子量较大、血脑屏障透过率低，因此对颅内转移灶的治疗效果有限；但越来越多研究表明颅内发生转移瘤时血脑屏障已经受到一定程度破坏，对化疗药物产生一定通透性[17-18]；因此，化疗药物在脑转移治疗中应用逐渐增加。

抗血管生成药物贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种单克隆抗体，可特异性与血管内皮生长因子结合、减少血管生成、抑制肿瘤血供，从而起到抗肿瘤作用。一项回顾性临床研究发现化疗联合贝伐珠单抗相较于单纯化疗可以显著提高患者mOS、mPFS[19]：把776例已发生肺癌脑转移的患者分为4组：分别予以单纯化疗、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)(EGFR突变型组)、化疗联合贝伐珠单抗(EGFR野生型组)、支持治疗等不同处理方式，结果表明化疗联合贝伐珠单抗组mPFS (8.5个月) 显著长于单纯化疗组 (5.0个月)、支持治疗组 (1.5个月)(P<0.05)；化疗联合贝伐珠单抗组mOS(10.5个月)显著长于单纯化疗组(7.3个月)、支持治疗组(3个月)(P<0.01)，但相比于EGFR-TKI组的10.3个月差异无统计学意义；最初试验中，由于脑出血风险的存在，临床未将发生脑转移的NSCLC患者纳入贝伐珠单抗治疗中，但Besse等[20]回顾性研究发现贝伐珠单抗有较好的安全性，并不会增加中枢神经系统出血的发生率。

目前，对于哪种化疗药物才是治疗伴有脑转移的非鳞非小细胞肺癌的最佳选择尚无统一定论，但是越来越多的证据显示出培美曲塞在这方面的有效性[21-22]，研究表明肺癌脑转移患者使用培美曲塞加铂类的化疗方案mOS为39～40周，明显长于自然状态下的1～3个月[23]。

而且，前述研究同样发现化疗方案中含有培美曲塞的局部有效率和疾病控制率要高于使用其它化疗药物组[19]。

五、靶向药物治疗

随着基因检测技术的进步，肺癌的治疗已不再停留于传统的放化疗阶段，而是已经进入到了精准化全程管理时代，分子靶向治疗(molecular targeted therapy)为广大肺部肿瘤患者带来了新的希望。NSCLC患者在治疗前应常规进行EGFR、间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)等常见突变基因检测，可明确突变状态后再进行临床治疗。

1. EGFR-TKI： EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，与表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)组合可启动细胞核内有关基因，从而促进细胞分裂增殖和血管形成，在多种实体瘤中表达，与疾病进展、预后不良相关。EGFR-TKI通过抗肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。

文献报道约10%～35%NSCLC发生EGFR基因突变[24]，而且EGFR-TKIs分子量较小，可更好穿过血脑屏障进入脑部杀伤肿瘤细胞；同时，其选择性高、毒性较低，因此广泛应用于临床。EGFR突变阳性患者使用EGFR-TKIs(例如吉非替尼、厄洛替尼或者阿法替尼)治疗的总反应率(overall response rate, ORR)高达85%、PFS长达13个月，对比于使用常规化疗方案(ORR约38%、PFS约为7个月)，患者可以从EGFR-TKI中明显获益[25-27]，因此EGFR-TKIs目前已成为NSCLC IV期EGFR突变阳性患者的一线治疗方案。

有文献报道EGFR-TKI联合WBRT与EGFR-TKI单药相比可以提高ORR、延长mOS：Chen等[28]研究表明EGFR-TKI联合WBRT不论是ORR还是OS均较单独应用EGFR-TKI具有明显优势(ORR为67.9%：39.2%，P=0.001；OS为58.0个月：28.0个月，P=0.001)；但亦有文献报道对于EGFR阳性突变的非小细胞肺癌脑转移患者，EGFR-TKI联合WBRT较单独应用EGFR-TKI相比并没有使患者显现出明显的生存获益：例如Zheng[29]2017发表的一篇针对9项回顾性研究和1项随机对照研究的Meta分析显示二者具有相似的OS和颅外PFS；同时，EGFR-TKI单药组反而显示出更长的颅内PFS；Jiang[30]的一项包含230例患者的临床研究显示EGFR-TKI联合WBRT、EGFR-TKI单药两组不论是颅内PFS(7.4个月vs. 6.9个月，P=0.232)以及总PFS(7.9个月vs. 7.5个月，P=0.546)均没有统计学差异；因此对于二者联合是否真正能使患者获益还需要更多大样本的临床研究来证实。

第三代EGFR-TKI类药物Osimertinib主要用于治疗EGFR T790M突变的转移性NSCLC；使用第一代EGFR-TKI耐药后病情进展的T790M突变患者利用Osimertinib可以获得61%的ORR以及9.6个月的PFS[31]。AZD3759能够有效通过血脑屏障，是一种新型的EGFR突变靶向药物，Ahn等[32]的一项I期临床研究显示其具有非常好的颅内病灶控制活性。

EGFR-TKI对EGFR突变型NSCLC脑转移患者临床疗效确切，但随着用药时间的延长如何处理TKIs耐药问题仍需要进一步研究，以便使更多的患者获益。

2. ALK-TKI： 约5%的肺腺癌患者发生ALK基因重排[33]，虽然这部分患者所占比例较小，但由于该重排基因具有明确有效的靶向药物，所以临床也常规对此基因进行检测。应用ALK-TKIs(例如克唑替尼)后ORR可达65%，而使用常规化疗ORR仅约为20%[34]。二代ALK-TKIs如色瑞替尼(Ceritinib)可以用于对克唑替尼不能耐受或服用克唑替尼后疾病进展的ALK阳性的NSCLC患者[35]，这可能归功于其较高的血脑屏障通过率。

六、免疫治疗

目前，免疫治疗(immunotherapy)逐渐进入人们视线，成为临床医师处理NSCLC的又一武器。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)例如PD-1/PDL-1抑制剂可以恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫应答从而达到治疗肿瘤的效果[36-37]。纳武单抗(Nivolumab)和派姆单抗(Pembrolizumab)是临床常用的两种PD-1抑制剂。一项Ⅱ期临床试验的初步研究数据显示在18例未经治疗的非小细胞肺癌脑转移患者中，派姆单抗颅内反应率达33%且没有发生严重的神经系统不良反应[38]；而且，也有越来越多的数据显示出免疫治疗的临床有效性。因此，免疫治疗在今后肺癌脑转移的治疗过程中将占有举足轻重的地位，但是对于其最适合人群的筛选、治疗中不良反应的预防及处理措施仍需要进一步探索研究[37]。希望有更多的研究数据服务于临床以便更好也利用这一治疗方法。

综上所述，目前在NSCLC脑转移治疗方面我们所掌握的方法越来越多，但是每种方法均有优缺点，在实际临床工作中我们还需根据患者具体情况(肿瘤病理类型、基因突变情况、PS评分、脑转移瘤数目及部位、经济条件等)具体分析以便做出最优选择，进而更有效地提高患者生存率和生活质量。