口服抗凝药与血小板抑制剂对口腔种植手术的影响研究*

张 璇 张雪健 尹传蓉 邓 悦

随着口腔种植修复适应症的不断拓宽，越来越多的老年人选择接受口腔种植手术以恢复牙齿缺失，与青年患者不同的是，这部分老年患者中有相当比例的人会长期服用抗凝药物，如何管理老年患者围手术期抗凝药物的使用是每一位口腔医生都面临的问题。在口腔种植手术中，种植体的植入会导致牙龈组织和牙槽骨内血管的损伤，在术后早期形成的凝血块不仅是成骨细胞从正常骨组织迁移到种植体表面的桥梁，同时也承担着为骨结合提供营养物质及新陈代谢的角色[1]，因此在骨结合过程中发生中关键的作用。而抗凝药的使用能够抑制机体血小板和凝血酶的正常功能，使机体处于低凝血状态，减少血凝块的形成，进而影响到骨结合的发生[2,3]。

此外，口服抗凝药还能够通过多种分子信号传导途径影响成骨细胞和破骨细胞的分化、增殖，从而抑制或促进骨生成、骨改建的过程[4]。但在临床工作中，出于对术后出血风险的担忧，医生会建议患者术前暂停使用抗凝药物，这一举措的合理性及科学性值得进一步探究[5,6]，本研究从种植术后出血并发症及骨结合两个方面总结了口服抗凝药对口腔种植手术的影响。

1.抗凝治疗患者种植手术的围术期处理

抗凝治疗患者在口腔手术围术期是否需要停药目前没有明确的结论，患者的全身健康状况及凝血功能状况是决定术前是否停用口服抗凝药的关键。鉴于部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)检测方法和指标的差异性，在临床中国际标准化比率(international normalized ratio，INR)常用于评估患者的凝血功能:如果患者肾功能异常或凝血时间延长则需要中断抗凝治疗，在术后8小时才能恢复正常用药[3]；即使体检指标正常，也应在最近一次服药后尽可能晚的进行手术，盲目停药可反而会增加术后血栓并发症的发生率。在2006年世界口腔研讨会上Aframian等人[7]提出当患者INR≤3.5，凝血指标控制在治疗范围内时，进行口腔手术时不需要停用华法林也不需要减少用药剂量；但是当INR＞3.5时，在进行口腔手术前应当请内科医生会诊，综合评估患者身体状况以决定是否停用华法林。

既往研究表明[8]服用小剂量的阿司匹林在进行简单种植手术(1-3颗种植体)时可以继续抗凝治疗。Clemm等[9]在一项病例对照研究中发现新型口服抗凝药(New oral anticoagulants,NOAs)并不会增加患者术后出血并发症的风险，因此建议对于服用NOAs的患者，围术期不需要中断抗凝治疗。与之相同的是，F.Buhatem Medeiros等在阿司匹林与氯吡格雷联合应用对口腔手术出血影响的实验中发现[10]，虽然实验组(未停用)平均出血量大于对照组(停用)，但术中及术后并没有发生严重的出血并发症，少量出血的病例均可以通过局部止血措施得到有效控制，例如氨甲环酸纱布压迫止血、明胶海绵、电凝、缝合等。

2.血小板抑制剂对骨组织的影响

阿司匹林是临床中最常用的血小板抑制剂，目前阿司匹林对骨结合影响的具体机制尚不十分明确，多数研究认为阿司匹林能通过抑制环氧化酶-2(COX-2)的活性进而导致前列腺素E(PGE)合成受阻，进而影响骨生成的过程[11]。

常规剂量的阿司匹林对骨质矿化密度有积极作用[12]。Carbone等人分析了2853名服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药患者的骨密度情况，结果显示服用阿司匹林和COX-2选择性非甾体类抑制剂的患者骨密度明显高于未服用此类药物的患者[13]。陈志文[14]按照不同浓度的阿司匹林灌注骨质疏松症SD大鼠模型，3个月后显微CT检测骨密度发现阿司匹林能够显著促进SD大鼠骨小梁的改建，改善骨小梁的三维结构，提高松质骨的密度，这与Carbone等人的研究结果一致。

阿司匹林对成骨细胞的影响具有剂量依赖性[15]。牛二龙[16]分别用 0.25、0.5、1、2、5mmol/l的阿司匹林培养大鼠骨髓基质干细胞3周，在诱导第7天和12天时分别进行观察，结果显示，小剂量阿司匹林组细胞培养上清液中碱性磷酸酶浓度较对照组显著增高，钙化面积明显增加，尤以1mmol/l浓度组最为显著，大剂量阿司匹林(5mmol/l)能够显著的抑制骨髓基质干细胞增殖。与之结果一致的是，De Luna-Bertos[17]在实验中也发现高浓度阿司匹林组中细胞凋亡的数量明显高于低浓度组阿司匹林。

3.口服抗凝药对骨组织的影响

3.1 华法林 华法林属于维生素K抑制剂，它在阻碍维生素K依赖性凝血因子活化的同时也干扰了骨钙蛋白的羧化作用，使羧化不全的骨钙蛋白增多，因此长期服用华法林会造成骨质密度减降低，骨质疏松症及骨折发生的风险也会增加。Morishima等[18]用1mg/kg浓度的华法林灌注大鼠，24小时后测定其血药浓度，结果显示该组大鼠的羧化不全的骨钙蛋白浓度与对照组相比明显增高。Maria等[19]用0.6mg/kg华法林灌注大鼠6周后进行免疫组化及形态学研究，结果显示实验组大鼠股骨上端和椎骨体骨小梁间隙较大，破骨细胞活性增强，骨吸收陷窝明显增大，骨改建的活性率比空白对照组高，因此作者推断华法林可能通过以下两种途径影响骨改建：一是通过降低骨质的矿化表面来抑制骨生成率，二是增强破骨细胞的活性，延长骨改建的周期。与之结果不同的是，Danielle等[20]对绝经后女性的腕部和髋部骨质疏松性骨折的发生率进行统计分析，发现华法林与骨质疏松的发生没有确切关系，但这可能与服药的剂量以及骨骼位置有关。

3.2 新型口服抗凝药 关于新型口服抗凝药(NOAs)与骨结合相关性的研究目前鲜有报道，大多数研究集中于术后出血及血栓栓塞的预防。近几年来有研究者开始关注新型口服抗凝药对骨组织的影响，有研究指出长期服用新型口服抗凝药会影响骨折的愈合，但具体的影响机制尚不清楚。

达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，能够抑制骨小梁的形成，降低骨转化率，具有诱发骨质疏松性骨折的风险,但是这一观点具有争议性。在Wallis等人[21]临床回顾性研究中发现：达比加群组患者出现骨质疏松性骨折的风险低于华法林组，这可能也与患者的既往史有关，骨折病史的患者更易受到抗凝药的影响。

Morishima[18]分别用1mg/kg和54mg/kg的依度沙班灌注大鼠，24小时后检测其骨钙蛋白含量，结果显示两实验组与对照组相比没有明显差异，进而推测依度沙班产生骨质疏松并发症的风险低。Pilge等[22]在研究中发现，在骨愈合的初期，利伐沙班组小鼠血液中CXCR趋化生长因子和TNF与对照组无差别，这说明利伐沙班对骨愈合过程中间充质干细胞的迁移和分化没有影响，成骨分化可以正常进行。与之不同，相反地也有学者认为，有些研究认为利伐沙班能够抑制成骨细胞增殖，阻碍mRNA表达骨形成蛋白-2(BMP-2)，影响骨生成。Jingjun Xia[23]用1.5mg/kg/d的利伐沙班喂养大鼠四周后，血磷和Ⅰ型胶原蛋白含量与空白对照组降低，显微CT下观察两组骨密度没有发现明显差异，推测利伐沙班只对骨生成产生抑制作用，且主要集中在松质骨，对骨密度和骨质结构无明显副作用。

4.小结

综合现有研究，发现术前持续抗凝治疗患者术后出血并发症并不会显著增加，即使存在有少量出血，也可以通过局部止血方法得到有效控制。因此在患者身体状况允许范围内，当INR值控制在2～4[24]之间，口腔医生可以在不中断抗凝治疗的情况下进行种植手术，即抗凝治疗不是种植手术的禁忌症。从骨生成来讲，阿司匹林对骨组织的影响存在剂量依赖性，小剂量的阿司匹林对骨生成有积极作用，促进骨愈合，而高剂量的阿司匹林对骨生成产生抑制作用，但具体浓度阈值为多少目前并不清楚；华法林对骨吸收有一定的促进作用，能够抑制成骨细胞的活性，这可能会延长骨结合形成的时间。现阶段关于新型口服抗凝药对骨生成的研究结果认为，NOAs对骨生成没有抑制作用，但是NOAs对骨生成的影响机制尚不明确，还需更多的临床观察和实验证明。