可溶性ST2在心力衰竭伴肾功能不全患者中的应用价值

燕亚茹 谭鹤 豆书梅 刘美霞 许玉芳 曹广运 王文静 袁华兵 袁静 倪艳辉 高洁 何佳鹏

075000 张家口，河北北方学院研究生院(燕亚茹、豆书梅、刘美霞)；050051 石家庄，河北省人民医院心内四科(燕亚茹、豆书梅、刘美霞、许玉芳、曹广运、王文静、袁华兵、袁静、倪艳辉、高洁、何佳鹏)，检验科(谭鹤)

慢性心力衰竭是各种心血管疾病发生发展的终末阶段，患者临床表现各异，多发病急，且病情危重，但部分患者的症状和体征并不典型，常需要实验室检查等协助诊断。近年来，血清可溶性基质裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)越来越受到关注，且已作为一种新的生物标记物列入2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)心力衰竭管理指南。目前，肾功能不全是否影响血清sST2水平及心力衰竭的诊断和预后评估，sST2与肾功能的关系如何国内外罕有报道。本研究旨在探讨sST2在心力衰竭中的应用价值及临床意义，了解不同肾功能水平对sST2应用于心力衰竭诊断的影响，为心力衰竭的诊断和治疗提供新思路。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为病例对照研究。选取2015—2017年于河北省人民医院心内科住院治疗的纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭患者73例为试验组，其中男性49例，女性24例，年龄27～87岁，平均(68.2±16.2)岁。根据肾小球滤过率(glomerular filtration rate，eGFR)将试验组分为肾功能正常组22例(eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2)、轻度肾功能不全组22例(60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2)及中重度肾功能不全组29例(eGFR≤60 ml·min-1·1.73 m-2)。心力衰竭诊断标准符合中国心力衰竭诊断和治疗指南2014；排除合并急性心肌梗死、重度感染、肺栓塞、脑卒中、风湿性疾病、自身免疫性疾病、脓毒症以及肺、肝脏、肾脏、造血系统、肿瘤等慢性原发性疾病的患者。另外选取同期住院的无心力衰竭和肾功能不全的患者15例为对照组，其中男性9例，女性6例，年龄34～78岁，平均(61.5±11.4)岁。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 详细记录所有患者的一般情况及并存疾病等资料。

1.2.2 实验室检查 入院次日清晨空腹采集静脉血3 ml，置于EDTA抗凝管中，充分混匀离心后提取上清液置于1.5 ml透明离心管中，置入-80℃低温冰箱冷冻保存。待取出后，通过酶联免疫吸附法(ELISA)检测sST2水平，sST2酶联免疫分析试剂盒由美国Abcam公司提供(商品批号：ab100563 Lot：GR293982-1 1×96tests)。

另外采集常规血标本用于实验室检查如血常规、生化、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)等。所有血标本检测均于河北省人民医院检验科统一完成。

1.2.3 超声心动图检查 入院后72 h内行超声心动图检查，测定左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、左心房内径(left atrial diameter，LAD)、室间隔厚度(interventricular septum dimension，IVSD)、左心室后壁厚度(posterior wall thickness of left ventricle，LVPWD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等指标。以上操作由具有高级职称的同一名医师完成。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料、血常规及生化检查的比较

两组的性别构成、年龄、伴随疾病等一般临床资料比较，差异无统计学意义(均为P>0.05)。与对照组比较，试验组患者的血清肌酐、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇明显升高(均为P<0.05)；而血常规、血尿素氮、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶及电解质等比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

2.2 血清NT-proBNP、sST2及超声心动图结果比较

试验组患者的血清NT-proBNP、sST2水平均显著高于对照组(均为P<0.001)。与对照组比较，试验组的LVEF明显降低(P<0.001)，LAD、LVESD和LVEDD明显升高(均为P<0.001)，见表2。

2.3 不同肾功能亚组NT-proBNP、sST2水平比较

试验组中，不同肾功能水平亚组间的血清sST2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而NT-proBNP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且随着肾功能不全严重程度的加剧而明显升高，见表3。

2.4 NT-proBNP、sST2与LVEF、NYHA心功能分级的相关性

Spearman相关性分析显示，试验组患者的血清sST2、NT-proBNP水平与NYHA心功能分级呈正相关(r=0.319和0.479，均为P<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.311和-0.426，均为P<0.05)。

表1 两组一般临床资料和实验室检查比较

注：TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；hs-CRP：高敏C反应蛋白

表2 两组血清NT-proBNP、sST2及超声心动图结果比较

注： LAD：左心房内径；IVSD：室间隔厚度；LVPWT：左室后壁厚度；LVESD：左心室收缩末期内径；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；sST2：可溶性ST2

表3 不同肾功能水平亚组NT-proBNP、sST2水平比较[M(Q25， Q75)， pg/ml]

2.5 sST2与NT-proBNP诊断心力衰竭的价值

ROC曲线分析显示，血清NT-proBNP、sST2诊断心力衰竭的曲线下面积分别为0.973和0.751(均为P<0.05)，截断点分别为68.350 pg/ml和198.510 pg/ml，敏感度分别为97.3%和79.5%，特异度分别为93.3%和73.3%，见图1。

图1 血清sST2与NT-proBNP诊断心力衰竭的ROC曲线

3 讨论

在我国，慢性肾脏病是心力衰竭患者的第三大合并症，其发病率高达29.7%[1]。心力衰竭合并肾功能不全时，严重影响对心力衰竭的诊断、治疗及预后评估。因此，寻找敏感、特异的生物标记物，对协助心力衰竭的诊断、鉴别诊断、预后判断及病情评估具有重要的临床价值及发展前景。

临床上常用的生物标记物BNP、NT-proBNP，是心力衰竭诊断和鉴别诊断的良好指示物[2]，然而当心力衰竭患者存在肾功能不全时，其应用价值受到限制[3]。这是由于利钠肽类的代谢过程主要在肾脏中完成，当患者并存肾功能不全时其肾脏滤过率降低，导致利钠肽类的血清浓度显著升高[2， 4]。Srisawasdi等[5]研究证实，存在中、重度肾功能不全的心力衰竭患者，其血清NT-proBNP和BNP水平均较肾功能正常的心力衰竭患者显著升高。本研究也发现，血清NT-proBNP水平随着肾功能不全严重程度的加剧而显著增加。

近年发现，sST2参与心力衰竭的心脏重构和心肌纤维化过程，并在心力衰竭的诊断和治疗中具有较高的预测价值。本研究也显示，试验组血清sST2水平明显高于对照组，且血清sST2水平与NYHA心功能分级呈正相关，与LVEF呈负相关，提示sST2水平可反映心功能状态。越来越多的实验数据也表明，激活的白细胞介素33(IL-33)和ST2信号通路与心脏所承受的机械应力显著相关，当心力衰竭不断加重时，IL-33和ST2表达伴随着心室壁压力和室壁肌纤维所承受的负荷加重也明显增多[6-7]，IL-33与ST2L(ST2跨膜型)结合形成的复合物被活化后将信号传递至细胞内，通过一系列信号分子，如IL-1相关蛋白激酶、髓样分化因子88和肿瘤坏死因子受体相关因子6等，将核转录因子κB(NF-κB)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活调节基因转录抑制炎症及心室重构，发挥保护心脏作用。然而，sST2作为一种由机械应力诱导产生的蛋白，在心力衰竭发生发展中也大量产生，它可与IL-33结合后抑制NF-κB活化，从而将IL-33/ST2信号通路的传递阻断，抑制其发挥保护性机制的作用，进而发生心肌重构加速和心室功能障碍[8]，促进心力衰竭的发生发展。目前，国外诸多研究报道了sST2在心力衰竭诊断方面的辅助意义。Luo等[9]在376例心力衰竭患者中测定并分析了sST2和IL-33的水平与作用，且与利钠肽类进行了对比分析，结果显示心力衰竭患者的血清IL-33和sST2浓度明显高于非心力衰竭患者；sST2诊断心力衰竭的ROC曲线下面积为0.763，敏感度71.01%，特异度66.75%，而NT-proBNP诊断心力衰竭的ROC曲线下面积为0.830，敏感度74.73%，特异度84.57%，研究认为测定血清sST2水平有助于心力衰竭诊断。

目前研究显示，sST2对慢性心力衰竭伴肾功能不全的预后有预测价值[10]。Bayes-Genis等[11]研究显示，血清sST2水平不受肾功能的影响，而且证实了其对心力衰竭伴肾功能不全患者的预测价值。Kim等[12]对心力衰竭伴肾功能不全患者的血清sST2水平检测也发现，sST2水平不随肾功能严重程度的加重而改变。本研究也显示，单纯心力衰竭组与心力衰竭伴轻、中重度肾功能不全组的血清sST2比较无显著差异(P>0.05)，因此，sST2对伴有肾功能不全的心力衰竭患者有良好的诊断价值，并且sST2水平不受肾功能影响，对心力衰竭伴肾功能不全患者的诊断及预后评估价值并不亚于甚至优于利钠肽类。

本研究中，ROC曲线分析显示，血清NT-proBNP、sST2诊断心力衰竭的曲线下面积分别为0.973和0.751，敏感度分别为97.3%和79.5%，特异度分别为93.3%和73.3%。结果显示， sST2在心力衰竭的诊断上敏感度和特异度低于NT-proBNP。分析原因：(1)国内对sST2诊断心力衰竭的研究相对较少，目前国内外检测技术又存在差异[13]，且由于血清中sST2水平常有较大的变异性，在试验条件、仪器设备、操作技术等不同的情况下会导致参考值范围不尽相同；(2)在最初发现IL-33/ST2L信号通路的时候，仅单纯地认为其与细胞增殖、炎症及自身免疫性疾病密不可分[14]。不过许多研究证实，sST2作为IL-1受体超家族的成员，在表达心肌纤维化的同时也可在多种全身系统性炎症及免疫性疾病中被反应[15]，故血清中sST2的水平也可反映机体的炎症情况[16]。

综上，当心力衰竭患者存在中、重度肾功能损伤时，会严重影响利钠肽类对心力衰竭诊断的准确性，而血清sST2水平并不受肾功能的影响，且对心力衰竭有一定的诊断价值。因此，sST2可作为BNP/NT-proBNP用于诊断心力衰竭的可靠补充手段[17]，辅助我们对心力衰竭合并肾脏损伤的早期诊断、早期干预，以便更好地改善心力衰竭患者预后。

利益冲突：无