增生性瘢痕治疗研究进展

庞 轲 刘一君 张 凯 王彦君 金越涵

增生性瘢痕为突出于皮肤表面并向周围不规则扩延的皮肤纤维化疾病，是组织修复的表现形式之一。组织修复主要包括组织再生和瘢痕修复两种方式，当创面组织细胞分裂能力较差或缺损面积较大时，组织修复即以瘢痕修复为主，且在瘢痕形成过程中存在非生理性应答时便多表现为增生性瘢痕，不仅影响患者的容貌，而且还可伴随疼痛、瘙痒等症状，甚至影响关节的功能。目前，增生性瘢痕的发病机制尚不明确，临床也仅是根据部分研究学者的不同学说采取不同的治疗方法。为此，笔者于本研究中将增生性瘢痕的治疗现状进行了综述，以期为增生性瘢痕治疗的进一步研究提供思路与帮助。

1 增生性瘢痕的病理生理学基础

创伤修复的炎症期、增殖期及重塑期中局部精细而有序的调控是形成生理性瘢痕组织的关键，而炎症期组织细胞及分子水平的失调则是形成增生性瘢痕的重要原因[1]。

1.1 增生性瘢痕的组织学特点

正常情况下，瘢痕形成早期创面局部纤维母细胞聚集，随即形成早期纤维组织，而当组织修复调控失调时，纤维母细胞成熟后就会转化为成纤维细胞并在过度增殖、肥大的同时，分泌大量细胞外基质，进而促使Ⅰ型与Ⅲ型胶原蛋白，尤其是Ⅰ型胶原蛋白含量增加，且排列不规则[2]，最终形成增生性瘢痕。部分研究显示，创面组织微循环障碍引发的缺氧应激反应可造成血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)大量增加而诱发增生性瘢痕的形成[3-4]。

1.2 增生性瘢痕的分子学特点

增生性瘢痕中转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)及VEGF等细胞因子的表达水平显著升高，其中TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3的异常调节参与了增生性瘢痕中胶原蛋白的形成过程，且TGF-β-Smad/Wnt通路被认为与瘢痕组织中胶原蛋白的形成相关性较大，Smad3参与了TGF-β1对增生性瘢痕的促进作用[5-6]；TGF-β1可通过抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)而使基质蛋白的合成及降解紊乱，从而刺激纤维母细胞合成大量Ⅰ型与Ⅲ型胶原蛋白，造成细胞外基质沉积[7]。VEGF的表达水平升高可使增生性瘢痕中新生大量血管，从而为瘢痕的异常增生提供营养支持[8]。另外，胶原蛋白沉积造成微血管闭塞而引起的低氧环境可诱导缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)的高表达，从而促进VEGF的表达，最终形成恶性循环[9-10]。PDGF可促进新生血管生成和胶原蛋白沉积，且对成纤维细胞有较强的促分裂作用[11]，还可通过紊乱MMP及金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)之间的比例而减缓细胞外基质的降解速度，最终导致增生性瘢痕的形成[12-13]。

此外，凋亡抑制基因AVEN的表达上调以及凋亡诱导基因p53的表达下调[14-15]、瘢痕组织中白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、白细胞介素8(interleukin 8，IL-8)等促炎性细胞因子的上调以及白细胞介素10(interleukin 10，IL-10)等抑炎性细胞因子的下调[16-17]均与增生性瘢痕的形成密切相关。

2 增生性瘢痕的治疗进展

目前，增生性瘢痕的治疗方法主要有瘢痕内药物注射、弹力加压、冷冻、基因调控、激光等非手术治疗和手术治疗两大类，且近年来，临床上尤以瘢痕内注射中药制剂、基因调控和激光的应用最为广泛。

2.1 瘢痕内注射中药制剂

研究显示，部分中药制剂可通过调节TGF-β等的表达水平和(或)活化凋亡基因、抑制增殖基因等阻止增生性瘢痕的异常增生，并逐渐使其消退。

2.1.1丹参 詹建珍等的研究显示，丹参中的主要脂溶性成分丹参酮ⅡA(tanshinone ⅡA，STS)可抑制多种组织中的成纤维细胞增殖，使其停滞在G0/G1期[18]；刘华等的研究证实，STS可通过调节TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)等的表达水平抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的合成或促进MMP的生成而重塑异常沉积的胶原蛋白，进而阻止增生性瘢痕的形成[19]；孙艳等的研究指出，STS可通过抑制缺氧条件下HIF-1α的过量表达而降低VEGF的表达水平，从而抑制增生性瘢痕组织中血管内皮细胞的增殖与迁移，减少增生性瘢痕的营养供应[20-21]；刘嘉楠等的研究认为，烧伤患者早期应用STS，可预防瘢痕组织的过度增生[22]。此外，与传统的瘢痕内注射曲安奈德相比，注射丹参提取物，不良反应相对较少，安全性较高。

2.1.2黄芪 付昱等的研究认为，黄芪内含有的有效成分可通过抑制成纤维细胞的生长及诱导成纤维细胞的凋亡而阻止增生性瘢痕的形成，促进瘢痕组织的消退[23]；张艳等的研究显示，黄芪内含有的有效成分可通过下调TGF-β1 mRNA的表达水平，抑制Smad3信号通路，从而达到治疗增生性瘢痕的效果[24]；Chen X等的研究指出，黄芪内含有的黄芪甲甙可通过维持Ⅲ型胶原蛋白与Ⅰ型胶原蛋白的正常比例而达到防治增生性瘢痕的目的[25]；胡营杰等的研究证实，黄芪内含有的有效成分可通过调节MMP-9、PDGF等因子的表达水平而减少细胞外基质的沉积，控制创面愈合过程中的纤维化进程[26]。然而，目前大部分研究尚处于黄芪对成纤维细胞的影响机制探讨阶段，有关黄芪对增生性瘢痕治疗效果的研究较少，仍需进一步深入研究探讨。

2.2基因调控

研究显示，人工修饰的外源基因可通过反义脱氧寡核苷酸microRNA阻止靶基因的转录而抑制成纤维细胞中miRNA的表达，进而抑制增生性瘢痕的形成；向增生性瘢痕中转染可表达负调控因子的基因能够抑制增生性瘢痕的形成。另外，基于目前对增生性瘢痕的促成因子研究最多的是TGF-β和VEGF，故基因调控的研究也主要侧重于对这两种因子及其介导通路的抑制。

2.2.1TGF-β1相关性反义基因表达载体 TGF-β1可通过活化Smad2、Smad3、Smad4等下游信号因子并促使其进入细胞核内调控纤维化相关基因的表达而增加成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的沉积[27-28]。故部分研究学者将抑制纤维化过程中的关键因子TGF-β1和Smad作为切入点，进行增生性瘢痕的防治。如将反义TGF-β1脱氧寡核苷酸注入瘢痕组织内以阻断TGF-β1/Smad信号通路的传导，在防止纤维粘连的同时，降低TGF-β1介导的MMP9的表达水平，减少细胞外基质的沉积[29]。

另外，部分研究学者鉴于microRNA-21可通过抑制Smad7的表达而促进TGF-β1诱导细胞外基质的沉积，且在多器官的纤维化过程中发挥着重要作用[30-31]，遂将反义microRNA-21慢病毒表达载体转染至经TGF-β1处理的瘢痕组织中，以阻断microRNA-21的表达，进而诱导Smad7的负调控作用，抑制增生性瘢痕的形成，取得了一定效果[32]。

2.2.2VEGF相关性反义基因表达载体 陈煜华等鉴于VEGF的高表达可促使瘢痕组织内大量新生血管生成，从而为瘢痕的异常增生提供营养支持，遂将携带有抑制VEGF表达的siRNA慢病毒表达载体转染到了兔耳增生性瘢痕组织中，结果显示，瘢痕组织中的毛细血管显著退化乃至闭塞，微循环血量明显减少，病理性瘢痕组织的增生受到抑制[33-34]。

此外，反义基因表达载体除可从源头阻断病理性瘢痕的形成外，对肺纤维化、肾间质纤维化、部分癌症等也具有一定的效用，临床应用价值较高。

2.3 激光

目前，临床上常用的激光主要包括脉冲染料激光(pulsed dye laser，PDL)、Nd:YAG激光、CO2激光、Er:YAG激光等，可根据不同病理性瘢痕组织的特点选择不同的激光予以照射，以达到精准消除瘢痕组织、减轻正常组织损伤的目的[35]。如Manuskiatti W等的研究显示，PDL的吸收基团主要是血红蛋白，经PDL照射后的瘢痕组织内微血管迅速退化甚至闭塞，异常增生的瘢痕组织因缺乏营养供应而停滞甚至消退[36]；另外，PDL还可通过抑制TGF-β1及增殖细胞核抗原的表达而阻止成纤维细胞的大量增殖及胶原蛋白的大量沉积，从而抑制瘢痕组织的形成[37-38]。李洁等的研究证实，早期应用波长为1064 nm的Nd:YAG激光对病理性瘢痕有一定的抑制作用，并可缓解红斑、瘙痒等早期症状[39-40]。Giordano CN等的研究指出，CO2激光可抑制增生性瘢痕组织中TGF-β1的表达，Er：YAG激光可诱导增生性瘢痕组织中胶原蛋白的重塑[41]，最终达到消除增生性瘢痕的目的。

随着激光技术的不断发展，点阵激光技术的应用越来越广泛，与传统激光的工作模式相比，点阵激光的微热治疗区周围仍是正常组织，微热治疗区域内的组织热损伤后可促进周围组织中热休克蛋白(heat shock proteins，HSP)的生成，进而重塑胶原蛋白，以达到改善或消除病理性瘢痕的目的[42-43]。目前，临床上将点阵激光分为点阵Er：YAG激光、超脉冲点阵CO2激光等剥脱性点阵激光和点阵Nd：YAG激光和点阵铒玻璃激光等非剥脱性点阵激光两大类[44]，且尤以剥脱性点阵激光在增生性瘢痕中的应用最为多见。另外，部分研究学者认为，与点阵Er：YAG激光相比，超脉冲点阵CO2激光治疗增生性瘢痕的效果更显著[45]。

3 小结

随着增生性瘢痕形成机制的研究不断深入以及医疗技术的不断发展，瘢痕内注射中药制剂、基因调控和激光等增生性瘢痕的治疗手段也取得了较大的成效。但值得注意的是，瘢痕内注射中药制剂虽可显著抑制成纤维细胞的增生，且安全性较高、副作用较小、治疗费用较低，但由于中药的有效成分复杂，导致其在临床应用时缺少足够的理论依据来制定合理的给药剂量及疗程；基因调控虽可通过引入外源基因或反义基因调控成纤维细胞的基因表达，从根本上解决瘢痕组织增生的问题，但临床应用时对医务工作者的技术要求较高、费用高昂，且在大面积增生性瘢痕中的可应用性较低；激光治疗的疗效稳定、可操作性较强，但不同程度的增生性瘢痕应选择何种波长的激光尚无确切的标准，仍需进一步深入研究探讨。另外，增生性瘢痕的个体差异性较大，受种族、家族遗传等多重因素影响[46-47]，故应根据患者的皮肤类型、年龄、创伤面积等情况制定个体化的治疗方案。