脊髓缺血性损伤预防措施新进展

李家鑫 奚春阳 闫景龙

（哈尔滨医科大学附属第二医院骨科，哈尔滨 150000）

脊髓的功能是传导、反射和肌肉营养,脊髓损伤后出现的功能障碍往往是不可逆的,而正确的预防和处理能够较大程度地避免一些严重并发症的出现。脊髓缺血性损伤（spinal cord ischemia,SCI）在临床上尽管并不十分常见，但一旦发生即可出现截瘫甚至死亡等严重后果。一项关于全椎体切除手术并发症的研究显示，缺血是术后出现神经并发症的主要病因，并且在合并有结核的患者中由于脊髓长期受压处在对缺血耐受的边缘，而有更大风险出现脊髓缺血所致的迟发性神经并发症[1]。Sugawara[2]在一项颈椎退行性疾病并发症的回顾性研究中发现，颈椎退行性疾病行颈椎前路手术治疗时的血管损伤发生率为0.2%～0.5%，在颈椎后路手术中为0.1%～4.1%。血管损伤更常见于脊柱畸形手术和脊柱肿瘤手术，这类手术因切除肿瘤或截骨操作需要结扎节段血管，而同期进行矫形过程中的牵拉操作会进一步加重脊髓缺血[3]；脊柱肿瘤手术过程中为了减少出血、完整切除肿瘤往往需要术前进行节段动脉栓塞[4]。除了脊柱外科手术，近年来血管介入手术的发展也成为脊髓血供障碍的重要病因。既往针对SCI的研究很多，且近年来随着相关基础研究的逐步推进，出现了许多用于SCI预防的新方法和药物。

本文采用“spinal cord ischemia”、“ischemic spinal cord injury”为关键词在PubMed数据库进行检索，采用“脊髓缺血”、”脊髓缺血损伤”为关键词在中国知网、万方数据等数据库进行检索，重点筛选与SCI机制、预防措施相关的文献。共检索得到3598篇，经筛选后最终采用47篇。

1 SCI机制

1.1 脊髓血管原发病所致

各种脊髓血管疾病可以导致脊髓不同程度的缺血，使葡萄糖和氧的供应中断，神经细胞产生无氧代谢，致细胞水肿[5]。同时脊髓血管作为血-脊髓屏障的重要组成部分，其通透性的改变也会引起脊髓水肿程度的加重[6]，导致脊髓的急性或慢性缺血。

1.2 氧自由基介导的脂质过氧化损伤

脊髓缺血缺氧会导致神经细胞代谢障碍，从而产生氧自由基，可将生物膜中的脂质氧化、破坏膜的完整性，从而使细胞死亡[7]；作用于脊髓神经细胞则会引起脊髓的损伤和神经功能障碍。

1.3 神经细胞的炎症反应

神经细胞缺血缺氧后会释放多种炎症介质，如一氧化氮、白介素-1β、肿瘤坏死因子-α等，这些炎症介质会激活神经细胞周围的小胶质细胞，使胶质细胞的吞噬作用和模式识别受体的表达增强[8]，在损伤处周围形成胶质瘢痕，加重了脊髓的神经功能障碍[9]。这些机制往往不是孤立存在的，而是相互协同、促进的，例如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）就同时具有增加血-脊髓屏障通透性、增加氧自由基水平和促进释放炎症介质的作用[10]，从而加重神经细胞损伤。

1.4 神经细胞的凋亡与自噬

在SCI过程中细胞凋亡起到了非常关键的作用，钙离子水平过高可以介导细胞凋亡，最新的研究表明miR-494通过抑制去乙酰化酶SIRT1的表达而诱导细胞凋亡过程[11]。

1.5 兴奋性氨基酸毒性学说

脊髓损伤过程中兴奋性氨基酸（谷氨酸、天冬氨酸等）含量升高，相应的受体也被过度激活，兴奋性氨基酸与受体共同作用，使细胞外Na+、Cl-、Ca2+等离子大量内流，引起神经细胞肿胀和代谢障碍[12]。

2 预防SCI的措施

2.1 围手术期高血糖的控制

高血糖会对机体多种代谢活动产生影响，而良好的神经功能需要活跃的生物代谢作为前提条件，同时高血糖也通过促进内质网应激反应、神经细胞凋亡和影响血-脊髓屏障等机制增加了脊髓损伤的风险[13]。在可能引起脊髓血供障碍的手术或治疗前后应确保患者血糖水平稳定在一个合理的水平，以降低SCI风险。Kobayakawa等[14]在一项鼠的脊髓损伤实验研究中发现高血糖状态的小鼠比正常血糖状态小鼠产生更重的运动功能障碍。高血糖患者的组织细胞在缺氧条件下会产生更多的乳酸等有害代谢产物。一项纳入40例患者的临床研究显示，脊髓缺血期内，术后下肢瘫痪的患者与神经功能正常的患者比较，血、脑脊液内的糖和乳酸均明显处于更高水平，这种现象与脊髓的功能障碍程度有密切关联[15]。Hiramoto等[16]在对21例介入主动脉手术患者的血、脑脊液研究中发现，术后下肢无力与血、脑脊液的高含糖量存在明显相关性。围手术期血糖的控制可以减少SCI的发生，也利于损伤后的恢复。

2.2 预防术中、术后低血压

脊髓灌注取决于脊髓供血动脉的血压以及脑脊液压力，当脑脊液压力过高时脊髓会因灌注不足产生缺血，如果平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）过低并由此产生的脊髓灌注压过低也会导致脊髓缺血的发生，原有高血压患者应注意适当调整患者降压药物的用量，尤其是外科大手术需要进行控制性降压时，应结合患者的基础血压状况慎重选择控制降压的范围。Lenke等[17]认为在脊柱矫形手术中MAP最好保持在75～80 mmHg，以利于脊髓保持良好的灌注。根据Dijkstra等[18]的回顾性分析结果显示，避免过低的血压可以使SCI的发生率降低1.8%，而合并有原发性高血压的患者术中、术后防止血压过低可以有效降低脊髓因低灌注而产生缺血的风险。

2.3 术前预缺血处理

脊髓的主要供血动脉包括脊髓前动脉、脊髓后动脉和胸段脊髓的肋间动脉，腰段有腰动脉、骶中动脉以及脊髓内动脉[19]。其中腰膨大动脉分布于T7～L3节段范围，是胸髓重要的血供来源，损伤或闭塞后将导致截瘫症状，供应脊髓的重要血管受到损伤而相应供血区域的血供得不到有效代偿即会出现严重的SCI[20]。因此，术中必须保护上述动脉，若需要结扎处理必须进行缺血预处理。

预先使组织接受短时间缺血，可使该组织耐受随后较长时间的缺血现象，称之为缺血预处理（ischemic preconditioning,IPC），是一种内源性保护机制。包括远端预缺血和局部预缺血，上肢袖带加压是目前采用最为广泛的远端预缺血处理方式。预缺血保护现象最初是在心脏缺血再灌注模型上被发现的[21]，研究表明IPC现象除存在于了心肌、肾、肝脏等组织器官外，在中枢神经组织也获得了确切效果[21,22]，短期的缺血可促进很多内源性活性物质（前列腺素、蛋白激酶C、降钙素相关基因肽、腺苷、一氧化氮、缓激肽等代谢产物）的释放，这些产物与缺血早期的神经保护作用密切相关[23]。而相对较长时间的局部预缺血处理则可以通过促进脊髓侧支循环的形成而产生保护作用，Branzan等[24]进行的一项微创栓塞节段动脉造成脊髓预缺血来预防SCI的研究中发现，在阻断部分节段血管血流一段时间后可通过冠状动脉CT血管造影发现该节段的脊髓附近形成了丰富的侧支循环，并在随后的对脊髓血供影响较大的血管介入手术后有效避免了SCI的发生。而脊柱外科手术进行术前栓塞节段血管后的2～3天通常也会有新的侧支循环产生[25]。术前对需要牺牲脊髓重要血管的手术进行IPC已经形成了学界共识。

2.4 预防性脑脊液引流（cerebrospinal fluid drain，CSFD）

长期以来，CSFD被认为是预防介入手术并发SCI的有效方法。其理论依据是脑、脊髓组织缺血缺氧后会产生不同程度的水肿，而椎管内的容积有限，脑脊液压力过高会进一步影响椎管内脊髓血管的血流、加重缺血，从而对神经组织产生不可逆的损害，而通过椎管内置管引流可有效降低术中脑脊液的压力从而改善脊髓的循环状态[26,27]。Mazzeffi等[28]回顾性研究了102例进行了CSFD的患者，相较于未采取该预防措施的患者术后截瘫率明显处于更低的水平，其中接受CSFD的患者中仅有4例发生了SCI，且出现的神经症状较未应用预防措施的SCI患者晚1～2 d，其中2例在积极治疗后完全康复。虽然CSFD也存在一些相关并发症（神经根损伤、轴索血肿、脊膜炎、硬膜下血肿、小脑梗死等），但并不会导致永久性损伤[29]。随机对照实验结果表明，对脊髓血供可能受到影响的患者进行CSFD安全而必要[30]。脊柱外科手术涉及的许多椎管内操作（椎管内放置止血材料、硬膜的缝合等）或是关闭切口后椎管内的出血均在一定程度上对脑脊液的循环产生影响，预防性放置引流可避免局部脑脊液压力过高导致的脊髓低灌注[31]。总的来看，CSFD对预防SCI具有一定确切疗效。

2.5 合理控制脊髓缺血时间

SCI的程度在一定范围内与缺血时间呈正相关，缺血时间越长、损伤程度越重。一项最近的体外脊髓组织缺血缺氧模型试验结果表明，缺血时间在30 min以内时细胞形态、乳酸脱氢酶等损伤标志物均未出现明显变化，30 min时各项指标均出现明显升高提示SCI的程度较重[32]。Murakami等[33]以兔为研究对象，使用球囊栓塞引起兔脊髓缺血，缺血时间设为不同时限（10、15、20、30 min），于再灌注后2 d内观察兔脊髓组织神经功能评分及神经组织病理损害程度。研究结果发现，随着缺血时间的延长，实验组的神经功能评分逐渐降低，而脊髓病理损害程度也呈现出类似的变化趋势。因此，尽可能缩短缺血时间、尽早恢复充分的脊髓血液供应是预防不可逆性SCI的一项重要措施。

2.6 术中损伤后及时进行脊髓血供重建

对于脊髓重要供血动脉受损，如能及时发现并进行重建修复可以有效避免SCI的发生，在可能影响脊髓血供的介入血管手术后应同期重建相关脊髓节段的血液供应以避免发生SCI，在缺血早期出现神经功能障碍后，如果血供得到及时恢复是可以实现逆转的。Bell等[34]的一项回顾性研究结果显示，其在2000～2013年间进行的72例主动脉介入修复手术中仅1例出现了SCI，而这个患者恰好是被覆膜支架覆盖了左锁骨下动脉而未进行循环重建的患者。Teixeira等[35]研究得到的统计结果也证明，在主动脉介入修复手术中覆盖左锁骨下动脉后进行血管重建可有效降低SCI的发生率。Banzic等[36]报道了1例术后急性截瘫后立即进行旁路血管重建而出现了截瘫的逆转。

2.7 术中低温技术的应用

低温可以有效降低组织细胞的耗氧量，在手术中应用低温技术可以减缓神经组织的多种代谢活动，减少氧耗、减轻神经细胞水肿、减少乳酸等毒性代谢产物堆积，从而提高其对缺血的耐受程度，此外低温处理还可以降低多种炎症因子的水平、防止谷氨酸引起的兴奋性毒性反应、阻断多条介导细胞损伤的信号传导通路，从而发挥神经保护作用[37,38]。比较常用的局部降温方法是冰盐水灌注，全身降温方法包括冰块或麻醉药物降温。Dijkstra等[18]在其最新的一项回顾性研究中得出在综合应用多种预防措施时，术前低温处理可以将SCI的发生率降低0.8%。不断积累的临床证据以及几十年的动物研究和数学模拟已经充分证明了低温治疗的有效性，并且不需要达到深低温，实验表明几度的基础体温下降就能明显降低脊髓的氧耗，轻度低温和中度或深度低温一样有效，但需要注意的是复温率必须控制在每小时0.5℃以下，以避免局部血液灌注与代谢水平不匹配[38]。

2.8 术中神经监测

进行术中神经监测也是有效预防SCI的一种措施，运动诱发电位（motor evoked potential,MEP）的变化与脊髓缺血情况有着良好的相关性[39]。在进行结扎节段动脉、切除椎体等操作时脊髓的血供会产生较大波动[20,40]，而这种变化可以及时反应在神经监护仪的参数变化上，及时采取积极的应对措施可有效避免发生不可逆的神经功能损害[41]。Salame等[42]报道在一项脊柱肿瘤的栓塞治疗中应用了神经监测技术后显著降低了SCI的发生率。随着神经监测技术的不断推广，复杂脊柱外科手术和主动脉血管介入手术的安全性得到了显著提高。

3 围手术期应用各种药物对SCI的预防作用

有多种药物被积极的应用于SCI的预防中，最常用的有皮质激素和神经营养药物，而随着相关研究的不断进展，多种新药也被发现具有预防SCI的作用。

3.1 糖皮质激素

糖皮质激素可以通过减轻细胞水肿、减少炎症介质的释放以及热休克蛋白HSP-27的激活来预防SCI。

3.2 选择性免疫抑制剂

依那西普目前常用于风湿疾病的治疗，因其可以特异性阻断肿瘤坏死因子-α的作用，可以减轻炎症反应、抑制细胞凋亡，从而对缺血性损伤产生影响。Hasturk等[43]在小鼠脊髓上进行的一项实验结果显示，损伤前依那西普处理组的肿瘤坏死因子-α、白介素-β表达显著低于对照组，而超氧化物歧化酶的表达高于对照组，且实验组小鼠神经功能明显优于对照组，证明依那西普通过特异性抑制免疫反应对SCI起到了预防作用。

3.3 离子通道阻滞剂

主要包括钙离子通道阻滞剂和钠离子通道阻滞剂。L型钙离子通道阻滞剂被报道具有预防SCI发生的作用，细胞内钙超载是缺血性损伤导致细胞凋亡的重要机制，同时钙离子通道阻滞剂还具有对抗脂质过氧化、扩张中枢神经系统血管的作用，故钙离子通道阻滞剂可用于预防SCI[44]。利鲁唑是一种钠离子通道阻滞剂，可通过减少继发性钠离子通道的病理活化来预防细胞水肿和减少谷氨酸的释放来抑制细胞凋亡，从而达到预防SCI的效果。

3.4 阿托伐他汀类药物

主要通过其抗氧化及抗炎效应发挥神经保护作用，可减少脂质的氧化，减少氧自由基造成的损伤，同时亦具有明显的抗炎作用。

3.5 四环素类衍生物

可以通过降低MMP-9的表达减少脊髓缺血时对血-脊髓屏障的破坏、减轻炎症反应、减少氧自由基的生成，从而发挥神经保护作用。一项兔的脊髓缺血实验证实了四环素衍生物对预防SCI方面与糖皮质激素同样有效[45]。

3.6 二氮嗪与促红细胞生成素

二氮嗪作为噻嗪类降压药物，常被用于高血压危象的治疗，最近被发现与促红细胞生成素协同作用能促进神经生长因子的表达，一项鼠的脊髓缺血研究显示在脊髓缺血处理后应用二氮嗪和促红细胞生成素的实验组相较对照组明显获得了更高的神经功能评分，并且有着更高的神经生长因子表达水平[46]。

3.7 香兰素

是一种食品添加剂，最近发现其可以通过调控缺氧诱导因子-α的表达影响细胞凋亡过程，从而减轻SCI[47]。

综上，随着SCI研究的不断进展，除了提高临床手术的安全性以外，也拓宽了手术的范围，文献显示SCI主要由脊髓血管机制、脂质过氧化、细胞凋亡、炎症反应和兴奋性氨基酸毒性等机制引发，通过预缺血处理、预防低血压和高血糖、低温技术、神经监测和对脊髓供血动脉的保护等措施会对脊髓缺血损伤产生明确的预防作用。在药物预防方面，近年来某些离子通道阻滞剂、选择性免疫抑制剂、他汀类药物、四环素衍生物、二氮嗪、香兰素等均被发现能够预防SCI。而在选择具体预防措施时要注意结合患者的自身情况，选取最适合的方法并且可以采取多种方法联合应用，从而最大限度地避免SCI的发生。随着基础研究和多种手段的临床应用，SCI会更加可控，相关研究势必推动脊柱外科、血管外科、介入外科的进一步发展。