脑卒中后抑郁病因机制的研究进展

莫申申 陆佳宁 庄小凡 曹志坚 张丽萍*

作者单位： 310053 浙江中医药大学第一临床医学院（莫申申 陆佳宁 庄小凡）

310006 浙江中医药大学附属第一医院（曹志坚张丽萍）

脑卒中后抑郁（Post-Stroke Depression，PSD）是指脑卒中引起的一种情感障碍性疾病，作为脑卒中最常见的并发症可发生于起病后任何时间，影响约1/3的患者。PSD作为一种慢性持续过程，在病后较长一段时间内仍持续存在，影响患者的认知和功能恢复。其结果不仅会导致神经功能恢复时间延长，甚至导致残疾率和病死率的升高［1］。但由于病例选择，诊断标准、评估时间等调查方法的不同，其发病率分析有较大差异。据报道，在脑卒中后5年内任何时间点的发病率分析显示PSD的综合发生率约为29%～31%［2-3］。但PSD的确切病因机制尚不完全明确，故本文参考国内外PSD病理生理学方面的研究，对近年来PSD病因机制的研究进展作出综述如下。

1 生物学假说

临床研究证实，具有类似功能残疾的脑卒中患者要比骨科患者抑郁发病率更高，而且无症状性脑卒中患者也会出现抑郁症状，证明了PSD很可能不是一个纯粹的心理反应，而是与脑卒中后具体的生物学改变相关。在PSD的发生发展过程中，许多的生物学改变逐渐被发现，基于此构成了目前的生物学假说，其主要包括以下四个机制：病灶定位机制、神经递质机制、细胞因子机制和基因多态性机制。

1.1 病灶定位机制 自Robinson［4］首次提出PSD与左侧额叶病变有关以来，陆续有研究报道：PSD的发生与左侧额叶和基底节区的病变具有相关性［5-7］，该区域在情绪行为的调节中具有重要作用。然而也有一些研究表达了不同的观点。Wichowicz等［8］的研究虽支持了PSD与额叶、基底节区病灶的相关性，但否认其与左右半球相关的假设。由于PSD与特定位置病变相关性的研究结果并不一致，故有学者对相关研究进行了系统性的分析，Wei等［9］对43项研究共包含5507例患者进行的荟萃分析结果显示：仅发现PSD和右半球病变（当抑郁评估在脑卒中后1～6个月内）在统计学上相关。国外类似的荟萃分析则认为PSD的发生和病变部位之间无明显关系。这可能与研究对象、评估时间和研究方法缺乏统一性有关。因此有必要对PSD的诊断标准，评估时间间隔，纳入人群进行统一，并在此基础上进行大量研究以进一步阐明PSD的发生与病灶部位的关系。

1.2 神经递质机制 目前认为，抑郁的神经生物学基础是在大脑中参与情感调节的单胺类神经递质（5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）以及多巴胺（DA）的下降。大脑的缺血性病变可能使生物胺从脑干（经丘脑下部、基底节、胼胝体）上升至大脑皮质的通路中断，导致此区域生物胺含量持续下降及其生物利用度减低，从而引起抑郁。随后大量研究提出单胺类神经递质、谷氨酸递质及胆碱能系统等可能参与其中，也进一步支持了此假说［10-11］。近来，Ji等［12］利用高效液相色谱法检测了PSD组大鼠5-HT、DA和NE水平，发现额叶及海马的神经递质水平明显低于对照组，同时利用免疫印迹法检测额叶和海马中成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）蛋白表达水平，发现在额叶中（FGF-2）蛋白表达水平明显低于对照组，FGF是5-羟色胺能和多巴胺能神经元增殖、分化的关键，其异常表达可能导致抑郁症［13］，因此该研究提示FGF-2表达水平的降低是单胺神经递质水平降低和PSD发生的关键。这可能为PSD的诊断和治疗提供更明确的生物学基础。

1.3 细胞因子机制 近年来的研究提示，脑卒中后免疫激活导致的包括白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN）等家族在内的促炎细胞因子水平的变化可能是PSD发生发展的另一个要素［14-16］，其引发PSD的机制可能与促炎细胞因子激活HPA轴，致使HPA轴分泌功能亢进，促使皮质醇过量分泌，而使海马细胞凋亡相关［17］。另外，最近的研究发现血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平与PSD的发生率呈明显相关性［18］。然而，目前关于细胞因子与PSD关系的研究多局限于少数几个促炎细胞因子，不过耿磊钰等［19］利用人类细胞因子蛋白表达微阵列芯片对PSD患者血浆中120种细胞因子蛋白组学进行了检测，得出巨噬细胞炎症蛋白-3β（MIP-3 beta）、胰岛素样生长因子1受体（IGF-I SR）、胎盘生长因子（PIGF）及血管内皮生长因子（VEGF）这4种细胞因子蛋白SIs在PSD组明显低于非PSD组，提示PSD可能存在突触可塑及神经再生障碍。其中VEGF与PSD严重程度的关系虽尚未阐明，但其与突触可塑性和神经再生的密切关系受到较大关注，是未来神经可塑性研究的热点。

1.4 基因多态性机制 随着神经遗传学的发展，PSD与基因多态性的关系也成为近年来研究的热点，其中最受关注的是5-羟色胺转运体基因和脑源性神经营养因子（BDNF）基因等。有研究认为5-羟色胺转运体基因能调控5-羟色胺能系统，参与抑郁症的发病。并且5-羟色胺转运体基因启动子区（5HTTLPR）中S等位基因是与PSD相关的易感因素，而L等位基因则可能具有保护作用［20］。而一项对所有关于5-HTT基因多态性和PSD易感性之间关系的研究进行的meta分析显示：S/S基因型相比于S/L基因型风险显著升高，而L/L基因型又比S/L基因型风险更低，这也使得上述研究结果更为可靠［21］。

神经生成的减少和大脑可塑性的降低是PSD的病理生理之一。而脑源性神经营养因子（BDNF）主要分布于大脑皮质及海马，其对神经元细胞的发育分化和再生具有促进作用，可能具有增加突触可塑性、促进神经元形成（尤其是海马）的功能。Chen等［22］通过对PSD大鼠模型海马注射BDNF基因慢病毒载体，使得BDNF在海马中过度表达，结果发现大鼠抑郁样行为明显改善，这验证了上述的观点。而BDNF信号传导依赖于基因的表达，先前一项针对韩国人群的研究发现BDNF val66met基因多态性与PSD密切相关［23］。

此外，韩永凯等［24］的一项关于ApoE基因多态性与PSD相关性的研究发现，ApoEε4等位基因可能是抑郁症发病的一个易感因素。最近一项病例对照研究也显示APOE rs429358-C等位基因与PSD的风险增加有关［25］，表明APOE多态性可能导致PSD风险增高。

2 社会心理学假说

社会心理学假说认为与脑卒中相关的家庭、社会、心理等多种因素直接或间接的影响脑卒中患者的精神状态，是PSD高发的首要原因。PSD可能是卒中后神经功能缺损、日常生活能力下降及医疗负担沉重等所致的心理失衡反应。而许多学者对与PSD相关的危险因素进行分析得出：生活活动能力差、认知功能障碍、社会支持（包括家庭支持、社会支持和信息支持）水平低、本身性格悲观等是导致PSD发生的几个主要的因素［26-27］。受教育程度与PSD的关系仍有争议，但因难以控制其他变量因素的影响，所以难以界定。

3 PSD的神经影像学研究

随着神经解剖学和神经影像学技术的进步，近年来关于人类大脑结构网络的研究取得了一定的进展。利用质子磁共振波谱（1H-MRS）分析对脑代谢物的测量，为许多精神障碍性疾病的机制研究提供了依据。乔杉杉等［28］对10例脑梗死后抑郁患者和10例脑梗死后非抑郁患者行头颅1H-MRS检查，以双侧颞叶、丘脑、脑卒中部位及对侧正常区域为感兴趣区，测量N-乙酰天冬氨酸（NAA）、含胆碱化合物（Cho）、肌醇（mI）、肌酐（Cr）的含量，得出PSD患者双侧颞叶和右侧丘脑NAA水平＜非PSD组，而双侧颞叶Cho、Cho/Cr值，右侧丘脑mI/Cr的值＞非PSD组。另一项涉及22例左侧基底节脑梗死患者，选择以左前额叶、基底节作为感兴趣区的1H-MRS研究［29］也得出了相似的结论：左前额叶白质区和左侧基底节区NAA/Cr较正常组降低，Cho/Cr较正常组明显升高。提示MRS可以反映PSD患者脑内各代谢物水平的改变，可能为PSD早期发现及发病机制等研究提供依据。

对DTI和rs-fMRI神经成像数据发现的多个脑区结构和功能连接的异常，基于图论进行复杂的脑网络分析，实现了对大脑的整体定量分析。Zhang等［30］利用静息态脑网络的数据，构建了抑郁患者的复杂脑网络，并进行了更为精细的分析，发现即便PSD患者和对照组的脑功能网络都表现出“小世界属性”（即功能的整合和分化达到了一定的平衡），但PSD患者脑网络的聚类系数明显下降，整体网络更偏向于随机网络（即相比于正常人，抑郁患者大脑功能整合减弱；全局效率显著降低），即病态的大脑网络结构信息传递效率明显下降。Zeng等［31］通过基于静息态构建的全脑网络模式作为特征值，结合支持向量机，找出了具有较高区别力的脑区和特定功能连接，实现了对抑郁症患者较高的识别率。刘威等［32］认为，尽管目前通过复杂网络的构建，基于图论的复杂脑网络分析，可以从宏观上计算整个大脑系统的各项指标，如网络效率，模块性和关键节点等，使得在相对完整的相互作用的网络水平上，探索精神障碍患者的大脑整体特点成为可能。但是这种研究仍较为初步，还需深入探讨不同认知过程，以及不同病程阶段下脑网络的状态，以期更准确的研究各种动态条件下脑网络的整体拓扑属性。

4 结语

综上所述，PSD发病的危险因素众多，病因机制复杂，且目前无确切的证据表明何种机制是PSD发病的核心。更多的学者倾向于诸多因素通过各种不同的机制参与PSD的发生发展。脑卒中早期阶段PSD的发生主要受生物学机制影响，而心理因素在后期阶段越来越重要是目前认可度较高的一种解释。正如前述的那样，PSD似乎是一种生物-心理-社会多因素的精神疾病。

通过近年来在神经生化、神经解剖学、神经遗传学等方面的研究，更多与PSD相关的指标被发现并被进一步的研究，虽然目前无法从其中某一方面解释PSD的发病机制，但进一步的研究有可能为今后诊断PSD提供确切的生物学指标。神经影像学技术在辅助精神疾病的临床诊断方面也有广阔的应用价值。基于更先进的神经成像技术，借助图论工具的复杂脑网络分析，今后较有可能建立公认的生物学诊断标准，以改变目前DSM-IV国际标准仅依靠症状来诊断PSD的现状。而不是以及针对性的指导康复治疗提供新的依据。

尽管近年来神经影像学的研究表明了局部脑损伤后脑网络的重构，这种结构和功能的重构极其复杂并且是个动态的过程，但目前研究大多仅局限于静息状态下大脑活动数据及抑郁患者和正常对照组网络拓扑属性的差异，这对于理解大脑结构组织和功能产生机制仍较为初步，未来对于各种认知过程下脑网络状态的研究分析，将更深入的揭示PSD发病过程中人脑网络的复杂变化，从而为阐明PSD的发病机制提供有力的证据。