经颅磁刺激联合上肢机器人在脑卒中上肢功能康复中的研究进展

金文杰 陈健尔*

作者单位：310053 浙江中医药大学第三临床医学院

脑卒中具有高发病率、高病死率和高致残率的特点，目前是世界第三大死因，在中低收入国家，脑卒中病死率尤为严重（占全球死亡的85.5%）［1］。手臂和手的功能是日常生活的基础，上肢运动和感觉功能障碍使其无法独立执行各种各样的日常任务，但是通过有效的康复治疗可以明显缓解这些情况的发生，减轻社会和家庭的负担。重复经颅磁刺激（rTMS）和上肢机器人作为康复领域新的技术正在迅速发展，越来越多的证据也证明非侵入性脑刺激联合运动技能训练是目前神经康复领域中一种新的治疗选择［2］。

1 应用基础

rTMS以其非侵入性、安全性、实用性的突出优势被广泛运用于颅脑外伤、脑卒中、神经精神障碍等各种疾病引起的功能损害治疗，尤其是脑卒中后运动功能、言语障碍、卒中后抑郁等并发症的治疗［3-4］。相关研究也已证实rTMS 能够显著增强单纯的药物或康复治疗效果，促进了rTMS技术在临床的推广运用［5］。

研究人员发现正常状态下大脑双侧半球皮质存在一种程度相似的经胼胝体的相互抑制，即半球间抑制（IHI），表现为一侧半球M1区对另一侧半球M1区的抑制。生理情况下其处于平衡状态，脑血管病后，这条抑制通路的平衡被打破，表现为受累侧半球由于病灶本身使其兴奋性降低，非受累侧半球的不对称抑制进一步降低其兴奋性；而受累侧半球对非受累侧半球的抑制作用减弱，非受累侧半球运动皮质兴奋性增高［6］。

2 rTMS对脑卒中后偏瘫上肢功能的影响

近年来国内外对于rTMS的研究越来越多，通过大量的基础、临床研究证实rTMS主要通过利用大脑半球间抑制效应调节大脑皮层的兴奋或抑制维持半球间平衡，促进受损脑区自我修复再生，间接调节整个大脑网络，影响作用脑区的血流和代谢水平，增加卒中患者对葡萄糖的摄取，改善脑卒中后缺血再灌注损伤后功能恢复，增强神经细胞突触的可塑性，影响神经递质水平，促进神经的再生［7-8］等机制改善卒中患者的上肢运动功能。

通过参考高质量文献，作者发现运用rTMS治疗的参数较多，包括刺激部位、频率、强度、脉冲总数、持续时间等。其中，频率是最重要的参数之一。Bashir等［9］对右侧Ml区给予l Hz 90%运动阈（MT），共1600次脉冲刺激，结果显示：刺激组右侧皮质内兴奋（ICF）程度降低，皮质内抑制（ICI）程度增加，运动诱发电位（MEP）振幅降低。说明低频rTMS可以降低刺激侧大脑皮质兴奋性，增加对侧大脑皮质兴奋性。Meng ZY等［10］研究也表明，非受累侧的低频rTMS治疗的风险低，患者的耐受性好，对于改善上肢运动功能有效。Bashir S等［11］通过对照研究发现精准和持续的对非受累侧大脑半球M1区的低频rTMS（1Hz 90% MT）可以增强非刺激侧半球的大脑皮层兴奋性和偏瘫侧手的运动反应。rTMS对脑卒中患者的上肢运动功能康复有积极影响，低频rTMS对非受累侧半球的影响可能比高频rTMS更有利。所以，rTMS作为一种辅助治疗能促进更好的恢复［12-13］。

随着研究的不断深入，研究人员发现高频rTMS（HF-rTMS）也能促进脑卒中后上肢运动功能障碍的恢复，可能是因为高频rTMS刺激可提高局部皮质兴奋性，增加局部脑血流和代谢。Koichi Hosomi等［14］使用高频rTMS刺激受累大脑半球M1区证明是可以忍受的，也促进了患手的运动功能改善，提示对病变半球的高频rTMS提高了皮质兴奋性，加强了瘫痪肢体的运动能力，最终改善瘫痪肢体的运动功能。Guo Z等［15］还通过使用voxelbased扩散参数分析评估高频rTMS附加疗法在急性中风患者运动功能障碍的有效性，发现rTMS治疗附加 CT观察10d在白质和灰质脑区微观结构的改善与中风患者的行为恢复，结果表明，变化的各向异性分数值在中风患者的运动康复中可能是一个潜在生物学标志物，值得进一步研究。但是，研究人员认为处于脑卒中急性期的患者通常是相对不稳定的，使用HF-rTMS可能会增加中风复发、癫痫发作的风险［16］。因此，在脑卒中急性期，如1周内，避免HF-rTMS是合理的。

短阵快速脉冲经颅磁刺激（TBS）作为rTMS的一种特殊模式，不管是兴奋性TBS还是抑制TBS，与传统rTMS相比，其具有较低的刺激强度、更短的刺激周期和更久的长时程效等优点。另外，一些作者认为这比传统的rTMS更安全、规范、精确。

从上述的研究中发现rTMS 的治疗效果与治疗参数的设置密切相关，虽然国内外学者为此做了大量研究，但仍未能达成最终共识，不过在一些试探性研究的基础上，积累了相当丰富的经验，初步证实刺激M1区是目前治疗患者卒中后上肢运动功能障碍被研究和运用最广的刺激脑区。但是相关报道显示其他参数仍差异较大，有待进一步整合规范。

3 上肢机器人对脑卒中后偏瘫上肢功能的影响

研究显示，有30%～66%患者的上肢功能下降在卒中后的6个月内仍持续存在［17］。这种功能障碍限制了患者的日常生活，降低了生产力，并且增加了其对家庭与社会的负担。因此，上肢功能的康复是目前急需面对的一个挑战。而上肢机器人结合了机械学、康复医学、传感技术、控制工程等学科，已经成为治疗脑卒中上肢偏瘫的重要组成部分。相较于传统的治疗方法，上肢机器人可以为患者提供密集和重复的治疗，且避免了传统的“徒手”干预可能会造成的重复性劳损及过度劳累，导致治疗失败。

上肢机器人训练系统对中风患者的积极影响可能是由于其增强了大脑的可塑性［17］。脑卒中后，受累侧的分离动作和运动节奏都会受到损伤，如果这两个是截然不同的部分，那么它们应该得到特殊和不同的训练，而大多数的上肢机器人可以通过不同模式的调节达到训练受累侧上肢的分离动作和运动节奏的目的。Leconte P等［18］认为基于机器人协助的上肢反馈训练是一个可行的对上肢功能康复的补充。一个系统回顾的mata分析也发现脑卒中后运用上肢机器人训练可以对受累侧手臂的功能产生积极影响，并且可以持续提高患者的 ADLs［19］。

随着技术的不断进步，上肢机器人目前还结合了虚拟现实（VR），进一步增加其对上肢功能恢复的可操作性。首先Stockley RC等［20］的研究结果表明，进行VR训练后无不良事件发生，不但证明了其安全性，研究还通过功能磁共振成像研究报告证实了中风患者在接受VR康复后大脑皮层的活动伴随上肢功能的改善是相关的。其次Mouawad和他的同事们［21］认为，中风组的显著治疗效果则反映了VR训练的有效性。通过上述研究，作者认为在促进脑卒中患者上肢功能恢复方面，康复机器人较传统治疗具有显著优势，先进的智能机器人设备能够提供更一致的稳定训练，准确、高效地评估偏瘫患者的上肢功能。

4 rTMS联合上肢机器人对脑卒中后偏瘫上肢功能的影响

rTMS 和上肢机器人对改善脑卒中后偏瘫上肢功能与其他治疗技术、药物干预相比，有其独特的优势，但两者联合的治疗方式目前在临床上仍未得到普及。不过随着一些前瞻性研究的报道，研究人员认为rTMS联合上肢机器人训练可能是神经康复领域一种新的有前景的治疗选择，且比单一的干预治疗效果更好［22］。

一项研究显示：rTMS可以上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，这有利于神经元的存活，促进神经组织再生［23］，而BDNF的水平反映脑卒中后上肢功能障碍的治疗也有重要的意义。另一方面，定量脑电图（QEEG）有助于预测运动的结果，为临床决策提供有价值的信息，经过上肢机器人训练的QEEG会有所升高。推测上肢机器人训练是通过反馈性地提高局部区域的脑电活动来改善上肢功能。研究人员也发现了低频rTMS结合特定的康复训练比单一的干预治疗在神经康复领域更有前景［24］。

Yamada N等［25］对47例偏瘫患者进行功能性核磁共振成像分析发现，在接受低频rTMS联合强化上肢作业治疗后，可以诱导功能皮层的重组，影响上肢的运动功能恢复，还发现受累半球的神经激活在脑卒中后偏瘫患者的恢复中扮演着重要的角色。Hara T等［26］通过对脑卒中患者运用低频rTMS与作业治疗相结合的治疗方案，发现这不仅能提高患者的上肢运动功能还可以改善患者的认知功能，不过仍需要进一步的研究来阐明改善认知功能的机制。而使用上肢机器人的神经康复技术不仅可以提供一个丰富的训练环境，还可以给患者提供高强度、有针对性和重复性的康复训练，因此，低频rTMS结合上肢机器人能产生更好的协同效应是有依据的。

此外，为了防止上肢功能的持续下降，康复训练必须越早启动越好。上肢机器人治疗，不仅可促进早期中风患者的康复，而且可以为常规康复治疗提供一个良好的补充。Chan-juan Zheng等［22］通过假设rTMS联合智能反馈训练后可以协同促进脑卒中后患者上肢功能的恢复，结果显示使用这种治疗方式的实验组Fugl-Meyer（FMA）评分、改良Barthel（MBI）指数都显著高于对照组。

5 展望

综上所述，脑卒中所导致的运功功能障碍主要表现为偏瘫侧肢体活动不利及日常生活能力下降，因而应尽量减少脑卒中后的并发症和提高幸存者的生活质量。临床上脑卒中的致病因素和造成的运动功能障碍均存在个体差异，这就需要临床医生不断寻求更加有效、安全、实用、适合不同患者的个体化康复治疗方案。从上述国内外学者报道中可以得出，rTMS和上肢机器人对脑卒中后偏瘫上肢功能的康复都具有重要意义，但两者联合治疗的方案效果仍缺乏有力的证据，这也暗示了这项研究在未来存在较大的提升空间。

就目前的研究而言主要存在以下一些局限。首先，在这些研究中，无法通过持续使用脑电图或功能磁共振成像（fMRI）来测量rTMS结合上肢机器人治疗后的大脑皮层的兴奋性改变。其次，大多数患者都存在自主的运动功能恢复，然而，这些都不能被排除在外。第三，在当前的研究中，大多数为初步研究且样本量较小，导致了运用统计学分析的数据欠缺一定的说服力，同时也缺乏多中心参与，短期评估和后续的因素使长期的治疗效果和实验的一致性难以统一。第四，rTMS联合上肢机器人在脑卒中后上肢功能的康复治疗确切的作用机制目前尚不明确，亟待更多的深入研究加以阐述。相信随着研究的不断进展，rTMS联合上肢机器人协同治疗脑卒中后上肢功能障碍，其疗效的真实性及持久性会被进一步验证，其具体作用机制、相应治疗参数等也将会逐渐完善。