慢性乙型肝炎合并巨细胞病毒感染致妊娠期女性肝损伤1例

吕锦珍 杨大国 王 欣

深圳市龙岗区中医院肝病科(广东 深圳， 518116)

巨细胞病毒(CMV)是引起人类病毒感染的常见病原体之一，可以引起发热、肺炎、肝炎、脑炎、脊髓炎、肠炎、葡萄膜炎、视网膜炎、神经病变，导致患者出现严重症状甚至死亡[1]。CMV感染多见于免疫功能低下的人群，对于免疫相对健全的无器质性疾病的年轻人较少见。我科最近收治慢性活动性乙型肝炎合并成人CMV感染患者1例，现报告如下。

1 病例资料

患者，女性，34岁，因“发现乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性10年，乏力、恶心4d”，于2018年9月4日收入院。患者10年前体检时发现HBsAg阳性，于2008年左右开始口服拉米夫定、阿德福韦酯，后大三阳转为小三阳，2013年自行停用抗病毒药物，后未定期复查。4d前患者自觉乏力、恶心不适，2018年9月1日深圳市第三人民医院检查示：丙氨酸氨基转移酶(ALT)177.3U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)161.2U/L，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸定量(HBV DNA)>1.70×108IU/ml；予替诺福韦(300mg,qd)抗乙型肝炎病毒和复方甘草酸苷护肝，后因服药后恶心呕吐不适自行停药。入院症见：精神一般，乏力，恶心不适，无腹胀腹痛，无皮肤瘙痒，无发热，无身目黄染，纳眠可，二便正常。近期体重增加约5kg。末次月经： 2018年1月2日。体格检查：T 36.0℃，P 75次/min，R 19次/min，BP 107/59 mmHg。神志清楚，全身皮肤、黏膜、巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，未见皮下出血点及瘀斑。全身淋巴结无肿大。心、肺听诊未见异常。腹部膨隆，腹部无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。Murphy氏征(-) 。肝肾区无叩击痛，双下肢无水肿。入院后查血常规、大小便常规、自身免疫抗体、EB 病毒 DNA、艾滋病病毒+梅毒筛查+丙型肝炎病毒抗体均未见异常。戊型肝炎病毒抗体IgG(+)； 甲型肝炎病毒抗体IgG(+)。乙型肝炎两对半定量：病毒e抗体(HBeAb) 0.003COI，乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb) 0.007COI，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg) 251.000IU/mL。HBV DNA>1.70×108IU/ml。甲胎蛋白(AFP) 420.90IU/ml。腹部彩超提示：肝、胆、脾、胰未见明显异常。2018年9月10日查CMV-lgC>500，开始针对CMV感染进行抗病毒治疗，治疗 25 d 后患者肝功能正常后出院，于2018年10月18日顺产一体重为3.75kg健康男婴,Apgar评分10分，胎儿各脏器发育完善。

2 讨论

CMV是常见的新生儿感染病毒，以先天性感染和围生期感染较为多见。常表现出多器官受损，婴儿的消化系统、呼吸系统、神经系统及血液系统都会遭受损害，具有较高的致死率。有学者调查显示，育龄妇女血清抗CMV-IgG阳性率为71.65%，提示我国育龄妇女大多数感染过人CMV[2]。据统计，在欧美新生儿人CMV先天感染率为0.2%～2.2%，其中出生时即有症状者占10%～15%,无症状的婴儿中有10%～15%遗留后遗症，如智力迟缓、耳聋和视力损害[3]。

CMV对妊娠期女性可能产生以下后果：(1)胆汁酸(TBA)升高导致流产。有研究指出，一方面，母体高TBA可影响胎盘组织促肾上腺皮质激素释放激素水平升高，影响妊娠;同时也会刺激平滑肌蠕动，造成早产等不良后果[4]。另一方面。母体高TBA可经胎盘进入胎儿血液，影响胎儿胰腺分泌功能,导致血糖素分泌水平增加;也会通过细胞毒作用影响细胞能量代谢，导致血流灌注不足和细胞凋亡坏死，造成胎儿宫内窘迫甚至死胎等不良情况[5]。孕中期及孕晚期属于雌激素波动幅度最大阶段,但在此阶段,胆盐代谢出现障碍,影响肝细胞功能,进而产生血清TBA异常升高、肝功能指标异常,导致胎盘血运阻力过大、血运减少, 不利于胎儿正常生长发育[6]。妊娠中晚期，胎儿肝脏内合成的胆汁酸可由胎盘转运到母体，若此过程发生异常就会导致胆汁酸在胎儿体内蓄积，从而可减少胎盘的血流量，影响胎儿的供氧[7]。(2)出现胆汁淤积症甚至导致胆汁淤积性肝硬化人CMV 在一般人群中可引起急性、慢性肝炎，甚至引起暴发性肝炎及肝硬化。CMV 肝炎易发生胆汁淤积，发展为胆汁性肝硬化的机会更多。早期肝内胆汁淤积症无明显症状，仅表现为碱性磷酸酶 、γ-谷氨酰转移酶升高，后期易出现黄疸[8]。CMV 引起肝胆损害的机制颇为复杂，一般认为CMV在人体内首先侵犯肝细胞，导致肝细胞炎症反应，继而损害胆管，肝细胞损害与胆管上皮细胞损害同时进行，造成肝细胞坏死和汇管区及边缘胆小管增生、胆管上皮细胞炎症、CMV 细胞浸润等慢性炎症，进而胆管腔狭窄，胆汁淤积[9]。妊娠期肝内胆汁淤积症 (ICP)的病情判断应当包括: 发病孕周、瘙痒程度、生化指标最高值和治疗是否有效等，但至今无具体标准。

本例患者治疗体会：CMV治疗首选为更昔洛韦，因我院暂缺更昔洛韦，予阿昔洛韦替换。阿昔洛韦与更昔洛韦化学结构相似、功能相似，均能抗CMV。更昔洛韦在动物实验中有致畸、致癌、免疫抑制作用和生殖系统毒性，故对妊娠期患者应充分权衡利弊后决定是否用药。阿昔洛韦能通过胎盘，但动物实验证实其对胚胎发育无影响。阿昔洛韦在抑制病毒复制和中止病毒对肝脏损伤方面的作用明显，但是不能有效的解决胆酸和继发的免疫紊乱对肝细胞的损伤，所以临床中我们加用泼尼松片口服。泼尼松片可减轻胆管炎症，妊娠期妇女使用可加重胎盘功能不全，新生儿体重减少或死胎的发生率增加，动物实验有致畸作用。本例患者为妊娠晚期妇女，出院后顺产一体重3.75kg健康男婴，Apgar评分10分，胎儿各脏器发育完善。考虑小剂量泼尼松片对妊娠晚期及围产期胎儿可能无影响，但临床中尚需要更多例子来验证这一假设。

综上所述，在临床工作中，遇到难治性慢性活动性肝病患者，尤其是出现高黄疸，高TBA时，应考虑是否合并CMV感染。