中医药治疗慢性乙型肝炎的困境与出路

高月求

上海中医药大学附属曙光医院 (上海， 201023)

随着高效高耐药屏障抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的西药不断应用，慢性乙型肝炎(CHB)的治疗取得了长足的进展，HBV的长期抑制是可及目标，也进一步改善了疾病预后。在我国，中医药曾占据防治慢性乙型病毒性肝炎的主战场，诸如抗炎保肝的五味子制剂、抑制病毒复制的苦参制剂等等。在核苷(酸)类似物和干扰素广泛应用的现实条件下，如何发挥中医药的优势，提高CHB的临床疗效，值得广大中医肝病专业人员的深思。

1 积极寻找抑制HBV病毒复制的中药及成分

中药抑制HBV的作用与化学药物的差距十分明显，以至于目前临床已很少应用苦参素制剂和叶下珠制剂。西药抑制HBV病毒的研究进展迅速[1]，在病毒侵入肝细胞、病毒在肝细胞内复制全过程、非特异性免疫和特异性免疫应答诸多环节，都有新药在进行临床前或临床研究，似乎CHB的治愈将指日可待。CHB是HBV感染，以肝脏炎症为主要表现的全身性疾病，其免疫应答不全是主要病理机制。目前HBV生命周期研究已基本明了，但免疫发病机制的研究尚缺乏全景图，表明CHB的免疫发病机制极其复杂，缺乏明确的免疫调控靶点，因此根治CHB的梦想还得继续。尽管在多年的研究中并未发现疗效优于核苷类似物的抑制HBV病毒复制的中药，但其中原因可能是中药确无此作用，也可能是还未找到此类中药。由于目前现代医学的抗HBV病毒药物均未能理想的解决临床抗HBV病毒的应答不全、停药复发等问题。因此，根据HBV病毒复制周期和免疫应答机制，建立高效筛选平台，进行临床有效中药作用靶点研究，进一步积极寻找抑制HBV病毒复制的中药，也是一个值得期待的研究方向。

2 积极发挥中医药调控免疫防治病毒性肝炎的优势，改善临床伴随症状

CHB的发病机制主要是免疫应答不全或紊乱，中医药以调控人体功能状态见长，调控免疫可能是中医药治疗病毒性肝炎的优势环节之一，但目前存在作用靶点不明确、研究方法局限等问题。因此，在进行中药调控非特异或特异细胞免疫方法学研究的基础上，研究中药调控乙型肝炎特异性免疫调控作用，即使是免疫佐剂作用，也在一定程度上能够发挥中医药作用和优势，提高临床疗效。

CHB常见症状为体倦乏力，间断性发作，劳累后加重。多数患者有食欲减退、恶心、右季肋部疼痛或不适、腹胀痛等消化道症状。部分患者可有失眠、低热、肌肉或关节酸痛。女性患者可出现月经改变，这些临床症状严重影响患者的生活质量。中医辨证论治可有效改善，提高患者生活质量。基于“肾为作强之官”“肝为罴极之本”“脾主肌肉”中医理论，辨证应用补肾的二仙汤、养肝的一贯煎、健脾的四君子汤等方药可明显改善患者的乏力症状。

3 保肝降酶

抑制病毒复制是CHB的关键治疗环节，但不是全部，近期韩国有研究表明[2]，肝脏炎症的血清酶学长期正常，可明显减少肝硬化和原发性肝癌的发生率。多年的临床实践已经证实，中医药的保肝降酶、利胆退黄作用优势明显，目前临床上保肝降酶作用的中药新药品种丰富，疗效肯定。广泛应用的五味子制剂、垂盆草制剂、山豆根制剂、熊胆胶囊、八宝丹等制剂疗效明确，进一步研究高效安全、作用机制明确、有效成分明确的保肝降酶、利胆退黄作用中药新药将是该类中药得到西医同行认可和走向世界的关键所在。因此，中药新药研发和海外市场开拓可以定位在保肝降酶方面。

4 抗肝纤维化

抗肝纤维化作用也是中医药治疗慢性乙型肝炎的一大优势，目前尚无以抗肝纤维化为适应症的西药上市，临床主要应用的均是中成药或中药，通过临床再评价进一步优化抗纤维化中成药的最佳适应症和疗程，以前后肝脏组织学评估疗效是临床推广应用的关键。

5 中西医联合的临床应用研究

在临床实践中，采取中西医联合治疗，可以充分发挥中医药的多靶点作用特征，作用于HBV感染的各个环节，有可能在病理生理机制不明确的条件下提高临床疗效。众多临床研究也证实了中药的临床疗效。在“十一五”国家传染病科技重大专项多中心随机双盲的临床研究中，针对CHB(ALT 1～2ULN)炎症≥G2者，以中药模拟剂联合恩替卡韦为对照，应用灵猫方(淫羊藿、生黄芪、猫爪草、丹皮、胡黄连、青皮)联合恩替卡韦治疗1年，HBeAg阴转率显著提高(22.83%vs11.81%，P﹤0.05)，治疗组患者肝脏炎症等级≤G2者比例从33.30%提高到72.50%(P﹤0.05)[3]。在“十二五”国家传染病科技重大专项多中心随机双盲安慰剂对照临床研究，以中药模拟剂联合恩替卡韦为对照，应用补肾健脾利湿方(淫羊藿、生黄芪、炒白术、猫爪草、仙鹤草、升麻、连翘、牡丹皮、青皮、苦参)联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性CHB，疗程120周HBsAg阴转率显著提高(5.16%vs1.29%，P﹤0.05)，HBsAg下降≥50%的比例显著提高(32.54%vs20.17%，P﹤0.05)。治疗组患者治疗后肝脏炎症和纤维化评分显著改善[4]。一项Meta分析研究也表明，纳入符合标准的616项研究和8项RCT研究(624例)，聚乙二醇干扰素联合中药治疗在血清HBV DNA清除率 (64.5%vs45.0%)、血清HBeAg阴转率(47.4%vs33.5%)和HBeAg血清学转换率(39.2%vs23.1%)方面的疗效均优于聚乙二醇干扰素治疗[5]。

治疗CHB的中药常与抗病毒药物中西医联合使用，在进行联合用药探索性研究时，联合方案中中药作用靶点选择需要考虑调控免疫、抗肝纤维化、保肝降酶、利胆退黄、提高生活质量等。在临床疗效初步确证后，应进行必要的作用机制研究，明确作用靶点。