中西医结合治疗慢性乙型肝炎的机遇与挑战*

叶永安

北京中医药大学东直门医院 (北京， 100700)

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病[1]。据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染HBV，其中2.48亿人为慢性HBV感染者[2]。HBV感染依然是世界范围内肝癌的主要病因[3]。现有的西药治疗存在临床治愈率低，停药复发率高，患者需终身服药等问题，导致极高的卫生经济支出(据估算我国每年相关医疗支出达66亿元)及民生负担。尽管CHB已成为国际学术界的研究热点，但截至2018年底，新的药物仍在临床前阶段，与实际应用仍有较大距离。

1 CHB的中西医治疗

1.1 CHB的中医治疗 近5年来，在辨证论治理论的指导下，有效复方被不断验证。本团队在主持“十二五”重大传染病防治专项课题期间，针对e抗原(HBeAg)阳性CHB难治性人群，采用调肝益脾颗粒和/或调肝健脾解毒颗粒联合恩替卡韦的中西医结合治疗方案[4]，试验组患者的HBeAg转阴率较对照组提高9.45%。深圳市中医院周大桥团队主持的“十二五”重大传染病防治专项课题针对HBV 携带者进行中医药研究，结果表明“补肾解毒方”在抑制HBV DNA合成、降低HBsAg、HBeAg等方面有显著作用，并可提高机体的细胞免疫功能[5]。上海中医药大学曙光医院高月求团队在主持“十二五”重大传染病防治专项子课题期间，应用“补肾健脾利湿方”联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，使HBsAg清除率明显提高[6]。一些研究表明，中医药单用和联合西药标准治疗可以解决一些目前慢性乙型肝炎治疗的瓶颈问题以及西药治疗暂时不能涉及的领域。

1.2 CHB的西医治疗 现代医学治疗CHB的药物目前仅局限于核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素两大类。NAs具有良好的耐受性，可有效抑制HBV复制和控制病情进展，先后有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺等药物上市，但整体HBsAg清除率及HBeAg消失率仍偏低。有报道患者使用8年替诺福韦其HBeAg、HBsAg消失率可达31%和13%[7]，但该类药物停药后短期内复发风险高，长期治疗后HBsAg的清除率低且无法根除共价闭合环状DNA(cccDNA)[8]。干扰素可在一定程度上抑制HBV DNA的复制和cccDNA 的形成，但不能清除cccDNA，且不良反应较多[9]。尽管干扰素能提供有限疗程的治疗方案，但由于适应症相对局限，给药方式不便，以及常见副作用等问题，使其广泛应用受限，且总体应答率依然偏低。尽管有研究对IFN联合/序贯NAs的治疗方案进行了有益尝试，但其成本效益需进一步研究，其广泛应用有待商榷。

目前对HBV的生命周期及免疫机制已有了深入的探讨，一些靶向HBV生命周期各点的新型抗病毒药物及免疫调节剂正在进行或即将进入临床试验，包括入胞抑制剂、病毒转录抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、核衣壳组装调节剂和HBsAg分泌抑制剂、Toll 样受体激动剂等[10]，上述药物均以CHB的临床治愈和/或功能性治愈为目标。然而，现阶段上述药物仍处于临床前阶段，缺乏高级别的临床证据，故依然难以判断采用何种策略或机制的药物有望真正实现CHB功能性治愈率的提升。

1.3 新的检测方法、诊断及疾病预测标志物 由于HBsAg与肝内cccDNA水平有较高的相关性，可作为预测停药复发的重要标志物，因此更高检测精度的HBsAg测定方法得到重视并获突破，更低检出下限的精确定量平台的出现，或能够将HBsAg检测精度在现有基础上显著提高[11]。使对血清HBV低于高精度检测下限的人群的病毒观察提升至新水平，另外，其他传统标志物的进一步定量也将为病情的精准检测提供新的可能[12]。与此同时，HBV复制周期中的其他关键标志物，包括核心相关抗原(HBcrAg)[13]、乙肝表面大、中蛋白(LHBs、MHBs)[14]、HBV RNA[15]等新的诊断及预测指标已逐渐被证实在预测疾病进展、NAs停药复发等方面可能发挥重要作用。

2 挑战与机遇

2.1 HBsAg清除率低 肝细胞核内cccDNA的丰度决定血清HBV DNA水平，并是HBsAg持续补充的原始模板，与慢性HBV感染自然过程中的病毒持续复制相关。cccDNA半衰期长，且能得到不断补充，故很难被彻底清除[16]。长疗程NAs的治疗可能使cccDNA下降，但不能影响其合成，导致完全治愈难以实现。研究表明肝内cccDNA与HBsAg和HBV DNA水平呈正相关[17]，故仅有少部分感染者能够实现HBsAg清除，临床治愈相对少见，患者需长期服药，且停药复发率高。一项纳入34项研究包括42,588例患者的系统评价表明，CHB患者HBsAg年清除率约为1%(包括经治和未治疗人群)，HBeAg阴性患者与HBeAg阳性患者的HBsAg清除率分别为1.33%(95%CI，0.76～2.05)和0.40%(95%CI，0.25～0.59)[18]。

2.2 NAs的停药复发率高 NAs停药复发是CHB治疗尚未解决的重要问题，HBeAg阳性与阴性的患者停药后均有很高的复发风险。一项纳入25项研究的系统评价对停药后随访≥12个月的1 716例患者进行研究, 停用NAs后1年、2年和3年时, HBeAg阳性CHB患者的持续病毒学缓解率分别为62.5%、53.4%和51.5%，HBeAg阴性CHB患者的持续病毒学缓解率分别为43.7%、31.3%和30.1%[19]。

停药时的HBsAg水平是影响复发率的重要因素。一项纳入11项研究、1 716例患者的系统评价表明，与HBsAg > 100 IU/ml的患者相比，HBsAg < 100 IU/ml患者停药复发率显著降低；在停药达到12个月以上时，两组患者病毒学复发率分别为9.1%～19.6% 和 31.4%～86.8%；临床复发率分别为15.4%～29.4%和48.1%～63.6%；并且，停药时HBsAg < 100 IU/ml的患者更易在停药后产生自发免疫清除；在停药达到39个月以上的HBeAg阴性人群中，两组患者HBsAg清除率分别为21.1%～58.8%和3.3%～7.4%[20]。

2.3 NAs停药后的HBsAg清除 当前有研究表明，长期应用NAs的CHB患者停药后可能会增加HBsAg清除率。我国台湾一项大型研究共纳入1 075例应用NAs治疗的HBeAg阴性患者，6例患者在治疗期间获得HBsAg清除，每年HBsAg清除率约为0.15%；其中691例患者根据亚太地区指南标准而停用NAs, 随访中位时间155周, 42例患者发生HBsAg清除，6年累积HBsAg清除率为13%，每年HBsAg清除率约为1.78%，部分停药患者在经历病毒学复发后实现HBsAg的清除[21]。

类似的研究结果给停药及实现临床治愈带来曙光，但对于停药患者的选择、停药复发的预测因素以及停药前的抗病毒疗程仍需进一步明确。目前，国内外学者对新型的标志物开展相关研究，HBV RNA[22]和HBcrAg[23, 24]等有可能成为更好的肝内cccDNA的血清学替代指标，对抗病毒的疗效监测及停药后的结局可能有预测价值。

2.4 携带者治疗尚存争议 HBV携带状态是HBV感染后的一个特殊阶段，也是早期干预、阻断疾病进展的关键环节。一般认为，慢性HBV携带者病毒载量高、肝脏损伤轻微，机体处于免疫耐受状态，该免疫状态的患者通过药物诱导的HBeAg转阴率或转换率较低，因此，目前国内外指南均不推荐该时期的患者启动抗病毒治疗。

近年来，随着研究不断深入，HBV携带者的治疗逐渐受到关注，研究表明在ALT正常或者轻度升高的HBV感染者中，有40%～60%的患者存在肝组织病理学明显改变[25]。多项研究[26, 27]结果提示：高龄、HBV DNA持续高载量、HBeAg阳性患者肝脏损伤程度较重，相关肝硬化、肝癌发生率增加。对30岁以上、HBV DNA持续高载量、HBeAg阳性、ALT正常的携带者早期干预，使其在40岁之前获得HBV DNA低于2 000 IU/ml。HBeAg转阴可以有效防止乙型肝炎不良结局的发生。随着研究的不断深入，对这一阶段是否给予治疗国内外学者存在着不同的观点。

3 中医药治疗CHB的整体观与策略

3.1 针对CHB及其相关疾病的治疗 中医药治疗CHB有着悠久的历史，在改善临床症状、减轻肝脏炎症、抗病毒、抗纤维化以及调节机体免疫功能等方面发挥作用。在中医 “治未病”和“辨证论治”的思想指导下，针对CHB提出中西医结合治疗策略和方案，开展高级别循证依据的中医药临床研究是目前中医治疗CHB的核心任务之一。

在治未病思想的指导下，依据疾病的阶段不同，采取个体化治疗方案。针对HBV携带者，立足“未病先防”，在充分考虑中药毒副作用的前提下，通过中医药治疗，延缓或阻止肝脏纤维化的进展，降低肝硬化与肝癌的发生率。

对于已有肝脏炎症改变的CHB患者，根据“既病防变”，采取中西医结合治疗，提高HBeAg的转阴率及HBsAg的清除率。NAs的长期应用可以有效地抑制HBV的复制，但停药后的复发风险较高。中医药的免疫调节作用使中西医结合治疗或者规范抗病毒治疗后的中药巩固治疗成为降低NAs停药复发率的一种选择。

我国传染病重大专项研究“十一五”、“十二五”期间初步确定了以中医、中西医结合治疗HBeAg阳性及HBeAg阴性慢性乙型肝炎、HBV携带者、慢加急性肝衰竭、肝纤维化(含轻症)、HBV携带者肝纤维化(含轻症)、乙型肝炎后代偿期肝硬化及慢加急性肝衰竭为主的研究方案。”在“十二五”期间，针对HBV携带者，采用纯中药治疗，使HBV DNA下降率达到30.8%、HBV DNA有效控制率达到18.1%、HBeAg血清学转阴率达到16.3%。对HBeAg阳性CHB患者中西医结合治疗108周，HBeAg转阴率较恩替卡韦提高9.45%，对HBeAg阴性CHB患者采取96周的中西医结合治疗，使HBsAg转阴率由1.7%提高至5.0%。中药治疗使轻症纤维化患者组织学改善率提高15.4%；中西医结合治疗使总体肝组织学改善率达到60%。对于肝炎后代偿期肝硬化患者，中西医结合治疗72周，肝组织学改善率达到60%，较恩替卡韦单药提高11.3%；中西医结合治疗使48周慢加急性肝衰竭患者总病死率由29.12%降至23.9%。

3.2 中医药治疗CHB的免疫调控策略 感染HBV后，机体的免疫应答参与HBV的清除与致病过程，中医学的传统理论蕴含着丰富的免疫学思想，中药与免疫调节有着紧密的联系，“正邪关系”是机体免疫状态的体现，HBV免疫耐受期与机体免疫力低下相关，且HBV为湿热疫毒之邪，基于此，本团队经研究提出CHB的核心病机为“正虚湿毒”。

在临床中，加用中药治疗的病例会出现ALT的短期升高，之后会出现病毒载量和HBeAg的快速下降[28]，提示中药的起效机制并非完全通过直接抗病毒实现，而可能通过改善细胞免疫功能实现病情控制。由此本团队提出“免疫孵育”的概念[4]，即使用中药“增敏剂”创造有助于提高抗病毒效果的宿主免疫状态，再联合NAs使用中药“增效剂”进一步提高抗病毒效果。“十一五”国家科技重大专项“慢性乙型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究”通过对“肝郁脾虚、肝胆湿热”复合证型的CHB患者应用调肝健脾解毒方治疗能够在48周疗程上提高阿德福韦酯HBeAg转阴率 11. 78%[29]，首次证明了上述联合方案的可行性。

3.3 聚焦难治人群、解决临床痛点 中西医结合治疗对西药应答不佳的患者有更突出的优势。在“十二五”期间，本团队深化中西医结合思路，提出“疗效优势人群”的概念，强调有选择地、合理地、适时地使用中西药联合的治疗方案，以实现优势互补。根据患者前24周HBeAg和ALT的水平，给予调肝益脾颗粒或调肝健脾解毒颗粒，24周后统一给予调肝健脾解毒颗粒+恩替卡韦治疗[4]，结果显示，第108周时中西医结合治疗组患者HBeAg转阴率为35.55%，单用西药抗病毒治疗的患者HBeAg转阴率为26.10%，开创了中西医结合治疗的新模式，体现了中医以人为本的治疗理念，说明精准定位治疗目标人群的重要意义。

“十三五”期间，本团队聚焦于停药复发这一临床难点，采用中西医结合优化治疗方案，预期降低停药后复发率在10%以上，形成一套行之有效的中西医结合停药方案。

近年来，随着乙肝疫苗和抗病毒药物的普及与发展，HBV感染的相关疾病谱发生了明显的变化，治疗的难点聚焦于实现临床治愈、HBV携带者早期干预、安全停药、CHB相关肝纤维化及肝硬化患者。西药治疗上的难点给中医药的应用提供了很好的契机，也是中医药治疗的优势领域。我们要把握时机，结合现代研究，充分挖掘中医药对CHB临床治疗难点的治疗优势和巨大潜力，开展国际认同和符合循证医学的临床研究，合理利用新药物、新方法，充分借鉴最新的生物学技术，坚持以中医药治疗为核心的中西医结合治疗，使我国特有的医疗资源在解决HBV感染这一重大公共卫生问题上，针对防控疾病的关键环节充分发挥优势作用。