经颅磁刺激对脑卒中后运动功能障碍恢复的临床应用

王琦，马跃文

在世界范围内，脑卒中是60岁以上人群的第二大死因，而在中国，已超过心脏疾病，成为成人死亡和残疾的主要原因[1]。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一种成熟的非侵入性技术，可用于评估和调节大脑兴奋性。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是重复应用TMS脉冲，以促进或抑制大脑活动。研究表明，rTMS对皮质兴奋性的功能影响取决于刺激强度、频率和整体刺激模式，低频率(≤1Hz)刺激抑制皮质兴奋性[2]，而高频率(≥5Hz)激发皮层兴奋性[3]。此外，还有模式化rTMS刺激如Theta节律刺激(theta burst stimulation，TBS)，持续性TBS(continuous TBS，cTBS)似乎可以增强皮质兴奋性而间歇性TBS(intermittent TBS，iTBS)更倾向于降低皮质兴奋性[4]。

现阶段大部分临床应用基于大脑半球间相互抑制原理，采用患侧高频、健侧低频的刺激方案，但卒中后运动功能的缺失不仅直接与受累侧或其相关皮质脊髓束的局部损伤有关，还与可以补偿其功能的非受损区域有关[5]，这一方案对于梗死部位周围皮质失去代偿能力的大面积脑卒中患者来说效果可能并不理想。本文将对现阶段临床应用、高频rTMS应用于大面积脑卒中患者健侧半球以刺激运动功能恢复的可行性及安全问题做一综述。

1 rTMS对脑卒中后运动功能恢复作用的理论基础

一直以来，人们普遍认为双侧大脑半球皮质兴奋性处于一种平衡状态，即胼胝体的半球间抑制程度是相当的[6]，而单侧梗死后，这一平衡被打破，通过功能成像研究证明对侧同一区域的脑血流量增加，表明健侧半球继续发挥其对缺血性半球的抑制作用，从而促使神经缺损的恶化。缺血侧由于脑卒中本身和来自健侧半球的不平衡抑制使其皮质变得加倍受损。rTMS通过调节双侧大脑兴奋性的失衡状态，即兴奋患侧运动皮质区、抑制健侧运动皮质区[7]，以重新达到大脑半球兴奋性的平衡。研究表明高频rTMS可能通过增强神经发生和激活BDNF/TrkB信号通路来促进功能恢复，表现为梗塞灶周围纹状体中Ki67/DCX，Ki67/Nestin和Ki67/NeuN阳性细胞的增加[8]。现阶段经颅磁刺激的临床应用大部分是基于这一原理制定治疗方案，即高频刺激患侧大脑半球，低频作用于健侧半球。

rTMS的作用主要取决于刺激频率[9]和目标区域[10]。虽然低频和高频rTMS均可以治疗卒中后运动功能障碍，研究表明低频磁刺激较高频磁刺激来说更为安全[11-14]。Lomarev等[15]报道使用20～25 Hz高频rTMS时癫痫发作风险增加。现阶段促进卒中后运动恢复的大多数临床试验使用1 Hz rTMS，高频rTMS研究较少并且应用频率多在3～25 Hz[5]。到目前为止，大多数关于rTMS对运动功能康复疗效的研究都集中在M1区。

2 低频rTMS对脑卒中后运动功能恢复的应用

Meng等[16]将20例脑梗死后偏瘫患者同时随机分为低频rTMS组和对照组。予低频rTMS组的患者健侧运动区皮层1Hz rTMS刺激，刺激强度为运动阈值的90%，30min /d。对照组患者给予同一部位的假刺激。治疗14d后，评价其临床功能评分(美国国立卫生院卒中量表, Barthel Index指数, Fugl-Meyer评分)，分析结果示评分在低频rTMS组显著改善，效果优于对照组。Lüdemann等[17]将40名患有轻度至中度上肢运动障碍的患者(17例优势半球卒中，23例非优势半球卒中)随机分为1Hz rTMS或假rTMS治疗15d。在第1周、第3周治疗以及治疗6个月后进行随访。结果显示2组患者手运动功能均有改善，非优势半球的卒中患者无论接受何种治疗手功能改善情况类似，而优势半球卒中患者中接受低频rTMS刺激后手功能改善情况更为明显。

卒中后患者上肢运动恢复还由受影响的半球的优势性决定，优势半球卒中与手功能预后存在关联。同时，低频经颅磁刺激还可以改善患者的痉挛状态。Kakuda等[18]研究表明经过15d低频(1 Hz) rTMS作用于健侧大脑半球联合作业疗法后，卒中后痉挛性上肢偏瘫患者(年龄56.5±16.0岁，发病时间50.3±37.8个月)的手指屈肌和腕屈肌的改良Ashworth量表(modified Ashworth scale ，MAS)显著降低。此外，低频rTMS联合作业疗法显著提高了Fugl-Meyer评分(Fugl-Meyer Assessment ，FMA)评分，并缩短了Wolf Motor功能测试(Wolf Motor Function Test ，WMFT)时间。Rastgoo等[19]将20位脑卒中后患者随机分配到低频rTMS和假刺激组，干预措施为接受连续5d的真性或假性rTMS，刺激区域为健侧半球的下肢运动区域(1Hz，1000个脉冲，胫骨前运动阈值的90%)。在干预前和干预后以及1周随访的时间点内对MAS，H反射，LE-FMA的下肢部分以及站立-行走计时测试(timed up and go test，TUG)进行测试。结果显示低频rTMS可以降低肌肉痉挛状态并且同时改善运动功能。

研究显示低频rTMS应用健侧半球M1区对上肢运动功能障碍具有显著地治疗作用，特别是轻，中度卒中患者的手功能恢复。Han等[20]将60名卒中患者随机对照组、头皮针组(Scalp acupuncture ,SA)、磁刺激组、电磁联合刺激组(electromagnetic convergence stimulation,SAEM-CS)。4组均接受2次常规康复治疗，每次治疗20min，共15d。证实电磁联合刺激组，即联合低频经颅磁刺激与头皮针治疗对卒中后患者上肢运动功能恢复有显著地促进作用，且安全有效，为治疗提供新的方式。

3 高频rTMS对脑卒中后运动功能恢复的应用

Khedr等[21]将48例急性缺血性脑卒中患者随机分为3组。前2组在患侧半球运动皮层分别接受3Hz和10 Hz的rTMS，第3组接受同一部位的假刺激，进行持续5d的治疗。评估其治疗前、治疗5d后及 1、2、3和12个月后的残损程度。结果显示行真正的rTMS刺激产生比假刺激更大功能的改善，但两组间无明显差异。这些改善与治疗期间皮层兴奋性的变化有关。Jong等[22]使29例亚急性脑卒中患者接受10Hz rTMS于患侧大脑半球M1区10min，持续2周的治疗后，发现rTMS可使病变侧MEP增强， ADL评分升高，且rTMS可能对具有MEP反应的中风患者的上肢运动恢复有更大的影响。

大量研究表明高频rTMS作用于患侧脑部对于上肢功能恢复有促进作用，而对于下肢功能恢复研究相对较少。Sasaki等[23]将21例平均起病(10.9±6.6)d的半球卒中患者随机分为高频(HF)rTMS组(n=11)和假刺激组(n=10)两组。患者接受连续5d作用于腿部运动区域的rTMS，干预前后进行了下肢的Brunnstrom分期(Brunnstrom Recovery Stages，BRS)和修订版基础运动量表评价(Basic Movement Scale Revised，ABMS II)。在HF rTMS组干预后，下肢BRS的改善较假刺激组是显著的。

综上，高频经颅磁刺激应用于患侧大脑半球对于上下肢运动功能改善均有促进作用。但其试验中应用频率未做详细规定，不同频率的高频刺激效果差异也尚无进一步探究。

4 高频与低频rTMS分别作用与联合作用对脑卒中后运动功能恢复的影响

Kim等[24]纳入40例亚急性缺血性卒中患者，第1组在健侧M1区进行1Hz，120% rMT，刺激150s间歇时间30s，重复10次，共刺激1500次，第2组在患侧M1区进行20Hz，90% rMT，刺激5s间歇时间50s，重复20次，总共刺激2000次。所有患者在每次rTMS治疗后接受常规职业治疗。在治疗前、治疗后和治疗结束1个月后使用手动功能测试(Manual function test，MFT)，Fugl-Meyer评估量表(FMA)，改良的Barthel指数(Modified Barthel Index，MBI)，Brunnstrom恢复期和握力来评估运动功能。结果两组均观察到MFT，FMS，MBI和Brunnstrom期的显著改善，且2组比较差异无统计学意义。说明高频rTMS刺激患侧大脑半球及低频rTMS刺激健侧大脑半球对于卒中后患者的运动功能均有改善作用，但不能确定二者之间哪一个存在更大的影响，并且未考虑对于不同病程及发病部位的卒中患者治疗效果的差异性，但低频较高频rTMS安全性高。Sasaki等[25]为验证双侧半球应用rTMS有效性，将58例脑卒中偏瘫患者随机分为2组：高频rTMS组和双侧rTMS组。所有患者均接受5d治疗，即高频rTMS于受损侧半球或高、低频rTMS分别作用于患侧及健侧半球。显示双侧rTMS组上肢和手指的Brunnstrom分期的改善显著高于高频rTMS组。这为rTMS的临床应用拓展新的道路。

5 Theta节律刺激对脑卒中后运动功能恢复的应用

Theta节律刺激(theta burst stimulation，TBS)是以少脉冲数、短刺激时间、低刺激强度为特点的一种模式化经颅磁刺激，通过rTMS瞬时改变人脑中皮质兴奋性的方法。通常有两种常用的模式，分别为持续性TBS(continuous TBS，cTBS)和间歇性TBS(intermittent TBS，iTBS)。Svenja等[26]对14名慢性卒中患者(病程> 12个月)与12名健康人行iTBS，使用动态因果建模(dynamic causal modeling，DCM)研究关键运动区域的有效连通性。结果表明iTBS应用于患侧M1区显着增加了患侧M1区兴奋性并降低了对侧M1区的兴奋性，且患者对iTBS的易感性受到损伤半球运动网络连通性的个体间差异的影响。这与我们既往认为的iTBS更倾向于降低皮质兴奋性不同。Gentner等[27]对36例健康志愿者进行cTBS，持续20s时记录的肌肉诱发运动电位(MEP)，其波幅增大。当cTBS延长超过40s时，则对MEP产生了抑制作用。Hsu等[28]将12例脑中动脉亚急性缺血性脑卒中患者随机到iTBS组(1200脉冲)或假刺激组，结果显示与对照组相比，iTBS组在干预后第1天和卒中后第60d后NIHSS和上肢Fugl-Meyer测试(UE-FMT)有显着的改善。iTBS应用于患侧对于脑卒中患者肢体功能改善效果较明确，而cTBS作用于健侧半球对于卒中后恢复效果影响尚存在争议，且TBS作用效果受个体间差异干扰较大[29]。TBS相较于传统rTMS有时间短的优势，可提高临床工作效率，但其作用机制及临床治疗方案亟待研究及确定。

6 高频rTMS应用于大面积脑卒中患者健侧半球治疗方案的可行性

目前临床应用rTMS治疗脑卒中的临床研究对象主要为轻、中度脑卒中患者。大面积脑卒中发病率约占所有脑卒中病人的10%，其合并癫痫的发病率为26.1%[30-31]。如果按照以往高频rTMS刺激患侧大脑半球对于大面积脑梗患者极易诱发癫痫，给予健侧1Hz 低频刺激，则由于病灶侧神经严重受损，运动功能恢复不明显。大脑具有良好的可塑性，研究发现肢体近端肌肉活动受双侧皮层及皮层下结构神经纤维支配[32]。功能磁共振成像技术研究脑卒中后运动皮层重组的结果显示，脑卒中急性期患侧手运动可以诱发双侧运动皮层激活，证明健侧半球运动皮层在早期代偿患侧半球的运动功能中发挥重要作用[33]。基础研究表明半侧脑皮层切除的幼鼠上丘、纹状体及丘脑存在支配双侧肢体的纤维束[34]。Sahil等[35]记录了9名脑卒中患者使用患侧手，健侧手和双手的执行任务的血氧饱和度水平依赖性功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging ，fMRI)信号。1周后，参加者重复进行fMRI扫描。使用动态因果建模(dynamic causal modeling ，DCM)评估了3个运动区域之间的有效连接：主运动区域(the primary motor area ，M1)，前运动皮质(the premotor cortex ，PMC)和受影响和未受影响的半球的辅助运动区域。脑行为线性相关分析表明，未影响半球的连通性模式比受影响半球的连通性模式更准确地反映了行为状况。

难治性癫痫的患者行半球切除术，术后经过2周步态训练，不仅步态有所改进，而且功能MRI结果显示在健侧半球的初级感觉运动区和辅助运动区有更大的皮层激活区域，他们之间联系密切并预存有同侧皮层下投射纤维[36]。由此可见大脑半球间不单有交互抑制的关系，还存在双侧代偿机制，当一侧半球受损，健侧半球会调动其双侧代偿能力弥补功能的缺失。而半球形切除术或广泛的半球损伤如何影响剩余的半球的机制尚不清楚，结构适应发生以及功能修改如何与功能恢复相关也尚未阐明。但对于rTMS作用于健侧大脑半球的治疗方案具有指导意义，我们可能可以通过兴奋健侧大脑半球以达到促进脑卒中后运动功能恢复的目的。高频刺激兴奋健侧大脑半球对脑卒中运动功能障碍的治疗效果尚未见报道。

7 rTMS在临床应用中的安全问题

最常报道的不良反应不仅仅发生于脑卒中人群[37]，如轻度的头痛，焦虑，局部刺激部位不适，失眠加剧等，也发生于其他疾病患者及正常人。癫痫发作是rTMS唯一潜在的严重副作用[38]。3%～30%的脑卒中患者根据病变大小和位置及遗传、环境因素，在随访的第一年中发生癫痫的可能性最大。然而，这种并发症在文献中报道较少。Wan等[39]对rTMS应用于脑卒中患者上肢运动功能影响的研究进行Meta分析，纳入18项研究中只有1项试验发现不良事件，其中2例患者头痛，1例焦虑加重，1例患者疲劳加重。

8 展望

目前，rTMS应用于脑卒中后运动功能障碍具有显著的疗效及巨大的治疗潜力，但仍存在以下问题：①患者运动功能恢复程度受到年龄、性别、病变部位、卒中发病时间以及rTMS频率和试验天数等诸多因素的影响，且不同患者的确切刺激参数不同，因此rTMS应用于卒中患者的规范、系统的治疗方案仍需要通过大型队列研究和大数据分析来阐明；②目前rTMS大部分研究运动功能恢复的实验集中于刺激M1区，但近年来梗死周围皮质的可塑性逐渐受到大家的重视，这可能为探索其他刺激部位促进卒中后运动功能恢复提供新的思路。③轻中度脑卒中患者患侧脑皮质尚存在代偿能力，此时可遵循半球间交互抑制原理，进行患侧高频，健侧低频磁刺激。但大面积脑卒中患者患侧半球失去代偿能力，一味抑制健侧半球可能不利于肢体功能恢复，现阶段鲜有实验研究高频rTMS刺激未受损半球对脑卒中后患者运动功能的影响；④卒中患者对rTMS的耐受性问题未见报道，长期治疗的可能性尚需探讨。

相信随着探索的不断深入，rTMS将以其安全有效、操作简单、无疼痛感的优势为脑卒中患者的康复提供有效的方式。