原发性冻结肩病理机制及治疗方案的研究进展

李林 汪方 李立 李鸣

作者单位：201600 上海市第一人民医院创伤骨科

原发性粘连性肩关节囊炎，又称冻结肩，发病率高，现将其概念变化、病理机制及治疗方案等方面作一综述。

一、概念变化

法国病理学家Duplay 和美国病理学家Putam 于19 世纪晚期首次描述，并称其为盂肱关节炎即肩关节周围炎［1］。冻结肩一词最早于1934 年由Codman 提出，将其描述为一种以肌肉痉挛和盂肱关节僵硬为表现的临床综合征。l946 年，Neviaser［2］首次提出肩关节僵硬的本质是粘连性关节囊炎，现如今这个名称被医疗工作者熟知并广泛使用。但这个概念包括了由外伤等继发性因素引起的肩关节僵硬，因此人们又将排除继发性因素的关节僵硬叫做冻结肩。多年来人们提出了很多种肩关节僵硬的分类方式，其中最常见的分类方式是将肩关节僵硬分为原发性和继发性两类。

二、发病机制

人们至今尚未完全摘除冻结肩的发病原因这一神秘面纱。除病因不同外，原发性与继发性冻结肩在组织病理和影像学方面无明显差异，均表现为肩袖间隙的炎症和纤维化［3］；MRI 显示喙肱韧带缩短和增厚，关节囊挛缩，容积减少［4］。目前医学界关于冻结肩发病机制的观点有很多，其中炎症反应机制和纤维化机制被广泛认可，还有神经炎症机制和内分泌机制。

1. 炎症反应机制：1896 年，Duplay 认为肩关节僵硬是由肩峰下滑囊炎所引起，而Codman 认为炎症位于肩袖肌腱处［5］，1945 年，Neviaser［2］发现了位于肩关节囊滑膜的慢性炎症，并提出肩关节囊的纤维化才是导致关节僵硬的原因［6］。Hand 等［3］2007 年发现大量炎症细胞存在于肩关节组织当中，这从微观上进一步解释了炎症反应机制。Fan 等［7］发现一些炎症因子在冻结肩的发病过程过度表达, 这些因子包括白细胞介素（interleukins，ILs）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等。2013 年Lho 等［8］通过关节镜对14 例原发性冻结肩患者和7 例肩关节不稳患者进行肩关节囊和肩峰下滑囊的活组织病理检查，结果发现冻结肩患者关节囊及肩峰下滑囊中多种炎症因子的表达均高于肩关节不稳患者。以上研究均提示冻结肩的发生与炎症因子的高表达有关。

2. 纤维化机制：Hand 等［3］发现冻结肩患者的核磁共振图像上存在关节囊增厚的现象；Bunker［9］对12 例保守治疗无效的冻结肩患者进行手术治疗，并对术中标本进行免疫组化检查，结果提示肩关节周围组织发生了纤维化、挛缩，并从中提取出胶原蛋白，却未发现明显的炎症因子，故对炎症反应机制提出质疑。目前认为纤维化相关因子主要包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinase，MMPs），TGF-β 由人体内多种细胞分泌，并具有拮抗炎症与促进细胞修复的重要作用。TGF-β 还可以促进上皮细胞转化为成纤维细胞［10］。MMPs 能够降解细胞基质中绝大多数的胶原纤维。李宏云等［11］通过对比实验，发现冻结肩关节囊TGF-β 和MMPS 表达均明显升高，其中MMP1、MMP3 和 MMP12 升高最为明显，这几种蛋白酶均是参与胶原降解及纤维化过程的重要蛋白酶。因此认为冻结肩患者最主要的病理改变为纤维化，挛缩的关节囊缩小了肱骨的活动空间，导致肩关节的活动度下降。

3. 神经源性炎症机制：神经炎症机制尝试解释冻结肩引起疼痛的原因。有研究表明冻结肩患者的疼痛可能与一些疼痛相关蛋白的高表达有关，例如降钙素基因（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、P 物质（substance P，SP）、蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）和生长相关蛋白43（growth associated protein 43，GAP43）［12］等。CGRP 是一种广泛存在于哺乳动物神经系统中的神经肽，具有很强的血管扩张作用，能够抑制SP 的降解，促进感觉神经末梢释放SP。SP 是一种兴奋性神经递质，被认为和疼痛产生密切相关。由SP 和CGRP 介导的神经源性炎症引起组织的血管扩张、血管通透性增强，造成局部充血，血浆蛋白外渗，组织水肿，可导致痛觉过敏。GAP43 是一种能够促进神经生长的标记蛋白，可用于区分新生神经纤维和已存在的外周神经纤维。PGP 9.5 与神经纤维的数量成正相关关系，因此可以通过这些蛋白或因子的数量推测局部神经纤维的情况。因此促神经生长因子的表达增加以及新生神经纤维的数目增多［13］可以认为是导致冻结肩患者剧烈疼痛的原因。

4. 内分泌机制：糖尿病不仅是冻结肩的高危因素，并且严重减缓冻结肩患者的功能恢复，影响其预后。糖尿病患者晚期的神经、血管并发症可能促进冻结肩的发生［14］。Choy等［15］发现冻结肩可能与性激素水平异常有关。

三、病程及诊断标准

《美国物理治疗协会骨科分会和美国骨科和运动物理治疗杂志》制定冻结肩临床实践指南则将粘连性肩关节囊炎（即冻结肩）分为4 个阶段，1 期：一般持续3 个月。患者症状常表现为各个方向的活动末尾时出现剧烈疼痛，存在静息痛，睡眠不佳。此时肩关节囊尚未出现粘连和挛缩，关节活动度很少受限或不受限。外旋范围下降是此期的标志性改变。2期：即渐冻期，临床症状逐渐加重，该期通常持续3～9 个月。此期通过病理检测可以发现肩峰下滑囊存在炎症。3 期：冰冻期，该期持续9～15 个月。此期显著的病理改变为关节囊的纤维化，进而是关节发生挛缩，关节活动受限明显加重。4 期：即解冻期，患者疼痛症状较前期减轻，开始好转。但是严重的僵硬仍然会持续15～24 个月。起初，人们相信冻结肩最终都会逐渐恢复，时间为2 年左右。然而现在的研究发现部分患者无法恢复到完全正常，并且轻度的肩关节活动受限会长期存在，Shaffer 等［16］发现即使在7 年之后，仍有近一半的患者存在不同程度的功能受限。故冻结肩病程长且不经治疗难以得到康复，医务工作者应及时进行干预。

目前世界卫生组织尚未制定原发性冻结肩诊断及治疗指南，临床上主要根据患者病史及体征进行诊断，但本文认为作出冻结肩的诊断应具备下列基本条件：患侧相对于健侧存在肩部进行性的主动及被动活动范围受限；没有肩关节创伤或手术史；影像学上没有明显异常［17］。如有严重的疼痛以夜间尤甚导致患者睡眠困难、主动外旋受限则可以帮助进一步明确诊断，因此对怀疑是原发性冻结肩的患者进行详细的病史询问及体格检查是十分必要的。除了了解症状轻重，还需询问患者的外伤史、手术史等以了解有无继发因素，同时需了解患者有无糖尿病等高危因素。体检包括检查肩部外观，观察疼痛与活动的关系等。冻结肩的诊断是排他性诊断，需排除骨折、脱位、骨关节炎等疾病。

实验室检查大多起到辅助鉴别的作用。冻结肩的影像学检查大多无明显的异常表现，检查的目的主要是排除其他可能的诊断。超声检查既不会加重患者肩部病情，又因为价格相对廉价不会成为就诊的负担，故可用于首诊以便医师了解患者肩部情况。

四、治疗方式

尽管尚无公认的临床治疗指南及标准的治疗方案，但毫无疑问的是必须采取某种治疗方式，无论是手术治疗或非手术治疗，来改善患者的疼痛及运动情况。

（一）非手术治疗

1. 健康教育：对患者普及冻结肩的相关知识，包括发病率、发病机制、临床表现、治疗方案、预后等各个方面，这种方式可以增加患者对疾病的了解，消除内心的恐惧，提高对治疗方案及治疗医师的信心与信任。同时需告知患者目前治疗方案的局限性，使其明白仍有一定几率，长期保留一定程度的功能受限，以免患者盲目乐观，抱有过高的期望。

2. 药物治疗：临床上使用多种非类固醇消炎药来治疗冻结肩，原理是抑制与疼痛产生相关的前列腺素，达到止痛作用。Dudkiewics 等［18］进行了长达近10 年的随访，发现口服药物能够有效缓解肩部疼痛，继而促进活动恢复。也有研究表明口服药物治疗虽然可以改善关节活动度、缓解疼痛，但有效治疗时间仅仅为6 周［19］。

3. 物理治疗：对于病程少于3～6 个月或初次治疗的冻结肩患者，临床医师常选择物理治疗作为初始治疗的方法。物理治疗的方法有很多，其中最常见的两种疗法是肢体被动活动和关节囊牵拉。Dierks 等［20］的研究发现：轻柔锻炼组12 个月后达到无痛活动的比例为64%，24 个月后有89% 的患者Constant 评分大于80 分，而强化锻炼组2 年后治愈率仅为63%，两组结果差异具有统计学意义。虽然物理治疗已被广泛应用，但一直缺少高质量的实验及文章来对疗效进行验证和支持，主要问题包括样本量少、失访率高、随访时间短等。

4. 激素注射：常见的用来治疗冻结肩的激素注射方式有关节周围注射即扳机点注射、神经阻滞、关节内注射和肩峰下注射，其中最常用的方法为关节内和肩峰下注射。然而激素注射治疗并不是完全无害的，可能会出现骨质疏松、慢性化脓性关节炎等并发症。关节腔内注射因为关节囊的存在所以有位置明确、范围局限的优点，有文章［21］提出关节腔内注射比口服药物起效更快。Carette 等［22］对93 例冻结肩患者进行前瞻性研究，发现6 周内物理治疗联合关节腔内注射的疗效比单独物理治疗更好，而远期疗效相似。

5. 关节囊减张：也称为减张性关节造影或断带术，由Payr 于1931 年首先报道，原理是通过向肩关节内注入液体来撕裂盂肱关节囊。Buchbinder 等［23］研究了关节囊减张的相关文献，他认为关节囊减张可短期内缓解疼痛、改善活动度，但是否长期有效仍需进一步研究。

6. 关节松动术：其中应用较广的是澳大利亚的“麦特兰德”手法以及北欧的骨科徒手治疗方法。治疗师首先对患者肩关节进行放松，接着对肩胛胸壁复合体分别进行牵引、各向滑动、摆动及松动治疗。舒洪波等［24］进行了临床回顾性研究，结果提示关节松动术的治愈率较高，疗效可靠。Vermeule 等［25］的实验发现低级和高级松动术均可以缓解疼痛、改善关节活动度，早期高级松动技术组效果稍好，但差异无统计学意义，松动术与其他治疗方式的长期疗效亦未见明显差异。Bulgen 等［26］的实验将41 例患者随机分为4 组，关节腔和肩峰下注射组、关节松动术组、冰疗/ 本体感觉神经肌肉易化技术组和不进行治疗（钟摆运动）组，实验结果发现关节松动术组最初的4 周中疗效稍差于接受关节内和肩峰下注射的患者，但6 个月后与其他组的疗效差异无统计学意义。

（二）手术治疗

1. 麻醉下手法松解：麻醉下手法松解的治疗原理是通过手法被动牵拉撕裂肩关节内韧带和关节囊［27］。麻醉下手法松解的具体操作［1］：静脉麻醉后，操作者握住患者上臂，按照前屈、外旋、外展、内旋的顺序进行松解。松解的要点就是要尽量减小肱骨端的力臂且尽量增大施力面积。2000年，Dodenhoff 等［28］运用该方法治疗冻结肩患者，发现治疗效率高于传统治疗方式。Thomas 等［29］使用麻醉下手法松解联合关节腔激素注射的方法治疗冻结肩患者，结果发现这种方法的远期疗效优于单纯采用麻醉下手法松解。然而，Kivimaki 等［30］的实验发现麻醉下手法松解组与常规物理治疗加运动组在疼痛缓解和功能恢复方面没有明显差别。

2. 关节镜下关节囊松解：关节镜下松解术对患者的损伤较小。Uppal 等［31］回顾了关节镜下关节囊松解的相关文献，发现关节镜下关节囊松解术对于病程较长、保守治疗无效的冻结肩患者是一个理想的选择。目前松解的方式有选择性松解法和非选择性（360° 松解）松解法。Diwan 等［32］的研究发现非选择性松解的患者关节受限情况改善的更加明显。而Chen 等［33］的研究结果却与之不同，他们认为虽然360° 松解的短期疗效更好，但长期效果与前者没有明显差异。

3. 开放手术松解术：开放手术目前主要用于无法使用关节镜的情况，如内固定存留的肩关节僵硬患者。但开放手术相比于关节镜手术劣势很大：关节囊后方很难完全松解，术后不良反应及并发症更多，患者恢复时间更长。

五、总结与展望

冻结肩发病率较高，病程通常较长，冻结肩的发病机制尚需进一步研究；没有统一的诊断标准，目前临床上主要根据病史及体征进行诊断；治疗方式的选择尚无明确的指南且临床医师对每一种治疗方案的疗效尚未达成共识，现在治疗方案的选择主要依靠临床医生的经验，激素注射、物理治疗、关节松动术等保守治疗方案更为患者所接受，应用较广，顽固性冻结肩可以考虑手术治疗，但应以经过正规的保守治疗仍然没有明显改善为前提。相信随着基础科学和临床研究的进步，会对冻结肩有更清晰的认识，治疗理念也会更加合理、完善。