肌少症生物标志物的研究进展

王湾湾，马清

(首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心，北京 100050)

老龄化的主要问题之一是骨骼肌肉量、肌肉力量和(或)功能逐渐丧失，即与年龄有关的肌少症(sarcopenia)，它由 Rosenberg于1997年第一次提出[1]，并在2016年国际疾病分类第10次临床修订(ICD-10-CM)中被列为M62.84[2]。目前许多技术可用于评估骨骼肌肉量，包括核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、计算机断层扫描(computed tomography,CT)、双能X射线吸收测定扫描(dual energy X-ray absorption measurement scan,DXA)和生物电阻抗分析(bioelectrical impedance analysis,BIA)。利用MRI和CT测量肌肉量被认为是量化肌肉质量的金标准，但这两种方法花费高、检查地点受限，CT也有辐射[3]，因此未普及。DXA由于花费和辐射低于MRI和CT[4]，在临床被广泛使用。但是DXA无法衡量非常高和肥胖者的肌肉量，患者伴心力衰竭和肾功能衰竭等也会影响测量结果。BIA简单易行，但易受年龄、种族、性别、仪器本身等各种因素影响。总之，目前诊断肌少症的方法应用前景都不好，而确定有效生物标志物对肌少症的早期诊断和预后则至关重要[5]，为此，本文结合文献综述了近年有关肌少症生物标志物的研究进展。

1 炎症相关生物标志物

随着年龄增长体内会发生低水平的全身慢性炎症反应，衰老过程中体内血清促炎症因子水平可增加2～4倍，如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)。年龄相关的全身低度炎症反应在肌少症发生发展中起一定作用，原因可能是骨骼肌本身是炎症介质(如IL-6)的重要来源。IL-6的作用机制可能是肌肉组织含有较多的蛋白质，IL-6可通过抑制蛋白质合成和促进分解而导致肌肉量减少。Rong等[6]研究结果表明患肌少症老年人(61～90岁)血清IL-6水平增高。而纳入1 121名欧洲健康老年人(65～79岁)的多中心研究结果则表明，评估骨骼肌肉量的四肢体质量指数和骨骼肌质量指数(skeletal muscle mass index,SMI)与IL-6无相关性[7]。关于肌少症和IL-6关系

的研究目前大部分为横断面类型，样本量相对较小且肌少症诊断标准不同，因此IL-6能否作为一种肌少症生物标志物，仍需大量临床前瞻性研究证实。

2 激素相关生物标志物

2.1 胰岛素样生长因子1

胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)又称促生长因子，它是肌肉生长和再生的重要介质[8]。IGF-1信号传导通路包括磷脂酰肌醇-3激酶和Akt(或蛋白激酶B)通路，它不仅通过激活蛋白质合成途径促使肌肉肥大，而且通过抑制叉头转录因子O(forkhead transcription factor O,FoxO)阻止肌肉萎缩[9]。国外一项纳入1 292名社区老年人的前瞻性研究显示，老年人IGF-1水平越低，握力越小，身体活动能力越差[10]。国内多中心前瞻性研究表明，IGF-1水平与肢体肌肉质量(r=0.360)和肌力(r=0.362)显著正相关(P<0.001)[11]。

2.2 肌肉生长抑制素

肌肉生长抑制素(myostatin,Mstn)是一种肌肉来源的蛋白质，它可促进骨骼肌中蛋白质水解，并抑制其合成，负向调节骨骼肌代谢[11]。研究表明Mstn抗体(LY2495655)治疗24周可增加骨骼肌肉量和改善骨骼肌功能[13]。然而，一项对463名台湾健康社区老年人的研究表明，Mstn低水平与男性骨骼肌质量降低有关，而与女性骨骼肌质量降低无关[14]。另有研究还表明Mstn水平和身体活动能力正相关，运动干预可使男性血清Mstn水平升高[15]。这种性别差异可能是由于雄激素对Mstn表达的刺激所致。目前Mstn与肌肉量及功能的关系仍存在争议，但它作为肌少症的一种潜在生物标志物值得进一步研究。

3 循环介质相关生物标志物

3.1 Ⅲ型前胶原氨基端原肽

Ⅲ型前胶原氨基端原肽(type Ⅲ procollagen amino terminal propeptide,PⅢNP)是Ⅲ型前胶原肽裂解产生Ⅲ型胶原的过程中生成的一种片段，随着骨骼肌重塑，PⅢNP释放增加。既往研究已证实它可作为运动训练[16]和药物干预[17]导致肌肉重塑的一种标志物。然而有研究表明，PⅢNP只与老年女性的肌肉量有关(P=0.003)[18]，因此它可能只能作为老年女性肌肉质量的一种生物标志物。

3.2 循环骨骼肌特异性肌钙蛋白T

研究表明，循环骨骼肌特异性肌钙蛋白T(serum levels of skeletal muscle-specific troponin T,sTnT)可作为肌节功能障碍和肌肉丢失的标志物[19]。sTnT参与肌肉收缩，生理情况下血液中只有微量sTnT，但在骨骼肌损伤、肌营养不良、神经肌肉疾病情况下，血液sTnT水平升高[20]。一项老年社区人群(64～94岁)的研究结果显示，10周的力量训练可使老年人血清sTnT水平下降56%，肌肉强度得到改善(握力增加1.8 kg)[19]，提示sTnT可作为评估体育锻炼对肌肉功能影响的指标[21]。

3.3 循环C-末端聚集蛋白片段

研究表明，循环C-末端聚集蛋白片段(C-terminal agrin fragment,CAF)可作为骨骼肌质量和功能的一种潜在标志物[22]。聚集蛋白是运动神经元来源的蛋白多糖，与神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)的组成和稳定密切相关，在 NMJ中被神经胰蛋白酶降解[23]。啮齿类动物实验表明，过多聚集蛋白裂解将导致 NMJ破坏、肌纤维失神经支配和肌少症早期发展[24]。Marzetti等[25]的研究表明，社区老年人和老年髋部骨折患者中，肌少症患者血清CAF水平明显高于非肌少症患者[(172.2±47.5)和(93.1±44.0)pmol/L；P<0.001]。Scherbakov等[26]的研究表明，相比健康对照组，急性脑卒中患者血清CAF水平更高，且其水平与肌肉强度和身体功能负相关，由此可推测CAF可能是NMJ功能障碍所致肌少症的生物标志物[27]。

3.4 血浆细胞外热休克蛋白72

血浆细胞外热休克蛋白72(plasma heat shock protein 72,eHsp72)为一种分子伴侣保护蛋白质，它能识别受损的蛋白质，并使其修复或水解。血浆中eHsp72浓度升高表示细胞处于持续应激状态，可致肌肉量丢失，已被提议作为肌少症的一种生物标志物[28]。Perreault等[29]研究表明，老年男性肌少症患者经过16周的抗阻训练后，eHsp72水平下降(P=0.04)，骨骼肌肉量增加(P<0.035)；血浆eHsp72水平与肌肉质量(OR=2.72,P<0.01)、握力(OR=2.60,P<0.01)和步速(OR=1.82,P<0.01)负相关。

3.5 骨黏连蛋白或富含半胱氨酸的酸性蛋白

骨黏连蛋白或富含半胱氨酸的酸性蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC)是一种细胞外酸性基质糖蛋白，由大多数组织分泌，在骨质矿化和细胞基质相互作用中具有一定意义。SPARC在各种类型肌肉疾病患者中高度表达，包括Duchenne型肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy,DMD)、先天性肌营养不良症和包涵体肌炎。小鼠骨骼肌SPARC缺乏可导致肌纤维萎缩，提示衰老肌肉中SPARC水平降低可能与肌少症有关[30]。有研究表明年老久坐小鼠SPARC水平升高，但终身跑步小鼠其水平与年轻小鼠一致[31]。老年人肌肉中SRARC水平降低可能与肌细胞减少有关[32]。目前尚无肌少症与SPARC的临床研究，SPARC作为一种生物标志物还需大量临床数据支持。

4 其他生物标志物

Kashani等[33]开发了肌肉减少症指数(sarcopenia index,SI)，计算公式：SI=血清肌酐/血清胱抑素C。肌酐和胱抑素C常用于评估肾小球滤过率，血清肌酐是磷酸肌酸的衍生物，既反映肾功能，又反映肌肉量。胱抑素C是所有有核细胞产生的一种小分子蛋白质，不受性别、年龄、肌肉量影响，因此评估肾小球滤过率时，无需担心肌肉量和营养状况。肾功能正常人群中SI可用于估计骨骼肌质量。Yang等[34]纳入417例接受结直肠癌根治性手术患者的研究结果显示，SI与骨骼肌肉量密切相关(r=0.537，P<0.001)，并与术后短期并发症有关。肺移植受者中SI与CT测量的L2和L3椎体水平肌肉表面积显著相关[35]。一项针对日本社区老年人的研究结果证实，SI与肌肉量和身体功能正相关[36]。

综上所述，年龄增长常伴老年综合征，肌少症是一种重要的老年综合征，可引起一系列负性临床事件，早期识别和干预肌少症可改善老年人生活质量和降低医疗费用。由于肌少症的定义和病理生理学机制未完全明确，诊断仍较困难。目前临床常用DXA评估骨骼肌肉量，但肌少症的诊断不仅涉及骨骼肌肉量，还涉及肌肉力量和功能。尽管潜在生物标志物可用于评估骨骼肌肉量、肌肉力量和功能中的某方面，对识别肌少症有帮助，但仍没有用于临床，后期需大量研究证实。