中医药延缓和治疗前列腺癌去势抵抗的研究进展

刘相志 陈培丰

作者单位：310053 浙江中医药大学第一临床医学院（刘相志）

310006 浙江中医药大学附属第一医院（陈培丰）

前列腺癌是目前世界排名第二位的男性恶性肿瘤［1］。全球每年约有160万男性被诊断，36.6万男性死于前列腺癌［2］。2017年仅北美地区新发病例有约161～360例，占男性新发癌症病例的19%；造成死亡26730例，占男性癌症死亡人数的8%［3］。在中国，随着近年来人口老龄化、生活方式和饮食结构的改变，前列腺癌的发病率正呈逐年上升趋势［4］。早期前列腺癌无明显的临床症状，因此大多数患者在确诊时已处于中晚期。内分泌治疗作为中晚期前列腺癌的重要治疗手段，能明显延长患者的生存期，但也存在一系列不良反应，且绝大多数患者在经历18～36个月内分泌治疗后会产生药物抵抗，进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段［5］。目前CRPC的治疗方法较局限，且治疗费用昂贵，中位生存时间短，总体预后差。因此，如何延缓前列腺癌向CRPC发展，如何针对CRPC采取有效的治疗措施是目前亟待解决的问题。中医药在整体观和辨证论治的思想指导下，善于通过阴阳平调，扶正祛邪，从而达到延缓或抑制肿瘤进展的目的。本文就近年来中医药在延缓和治疗前列腺癌去势抵抗、提高患者生活质量和减轻不良反应方面的实验和临床研究进展进行总结。

1 CRPC的定义

根据《EAU-ESTRO-SIOG前列腺癌指南》［6］，CRPC指：血清睾酮＜50ng/dl或1.7nmol/L，并满足以下任意一项：（1）每间隔一周连续三次测得前列腺特异抗原（PSA）升高，连续两次比最低值升高＞50%，且PSA升高绝对值＞2ng/ml；（2）骨扫描发现两处及以上新发骨转移灶，或根据实体肿瘤反应评价标准出现软组织病灶增大。

2 中医对前列腺癌的理论研究

2.1 病名和病因病机 中医解剖学与藏象学说中均无“前列腺”一词，亦无“前列腺癌”的病名记载。现代医家多根据前列腺癌出现的症状，如尿频、尿痛、血尿、排尿困难等，将其归属于中医的“淋症”、“癃闭”、“关格”、“血尿”、“癥瘕”、“精室岩”等病名范畴。在病因病机方面，阮益亨［7］发现前列腺癌高发年龄为65岁左右，与“男子八八天癸竭”之期相近，提出天癸竭、肾气虚为前列腺癌发病的重要原因。徐福松认为本病因正气不足、七情内伤，加之外感六淫、饮食不节，导致机体阴阳失调，脏腑功能紊乱，气痰瘀毒互结而发病［8］。刘尚义认为本病病位在膀胱、精室，主要病机为肾气亏虚、痰瘀内阻、湿热下注［9］。

2.2 证型特点和治则治法 前列腺位属下焦，又因足厥阴肝经循行经过下腹，向上连接肝脾，故现代医家多认为本病与肝胆、脾胃及下焦肾、膀胱等脏腑关系密切。司富春等［10］通过对76篇相关文献进行频数分析，得出本病病位主要集中在肾、膀胱和脾，亦涉及肝肺二脏。陈志强等［11］提出前列腺癌分期论治，认为早期以邪实为主，湿痰瘀毒并见，治宜祛邪为主；中期以正虚为主，治疗重在扶正；晚期激素敏感型患者以气阴两虚、阴阳两亏多见，治宜补肾益精、健脾益气；激素难治型患者以肾阳大亏、阴精耗竭为主，治宜温壮元阳，大补元气。刘浩等［12］观点类似，认为本病治疗应根据各期的特点，掌握攻补平衡，适时地进行扶正或祛邪。宋竖旗等［13］则认为晚期前列腺癌虽然以脾肾亏虚为主，但治疗应避免补肾（阳）而造成雄激素水平升高，并依据脾为后天之本，提出补脾代替补肾。

3 中医药延缓和治疗前列腺癌去势抵抗

3.1 延缓前列腺癌向CRPC进展 研究发现，中医药能延长前列腺癌向CRPC转化的时间。于雪飞［14］将56只荷人前列腺癌裸鼠随机分成模型组、中药组、去势组和去势加中药组。模型组和中药组分别以生理盐水及中药前癌消（龙葵、生首乌、女贞子、生黄芪、干蟾皮、莪术、夏枯草、菟丝子、补骨脂、猪苓、茯苓）灌胃，去势组和去势加中药组在接受去势手术后分别予生理盐水及前癌消灌胃，观察4周后，中药组瘤体大小、PSA值与模型组无差别，但去势加中药组的肿瘤体积明显小于去势组；去势组PSA在两周后出现持续上升，而去势加中药组PSA则持续保持在较低水平，至实验结束未出现增高；认为中药前癌消能增强去势治疗的效果，延缓去势抵抗的发生。古炽明等［15］将209例前列腺癌患者分为对照组（内分泌或手术）80例和治疗组（对照组基础上加以生脉散、左归丸、补中益气汤、参附汤等为基础方的扶正抑瘤中药）129例，随访1次/3个月，结果对照组转化为CRPC者10例，平均转化时间（21.00±14.87）个月；治疗组CRPC转化26例，平均转化时间（39.62±31.84）个月，两组平均转化时间有显著差异（P＜0.05）。陈刚［16］将105例晚期前列腺癌患者分为对照组（内分泌或手术）40例，中医组（对照组基础上加以生脉散、补中益气汤、参附汤等为基础方的扶正抑瘤中药）65例，随访1次/2个月，结果对照组CRPC转化8例，平均转化时间（21.79±8.03）个月；中医组CRPC转化12例，平均转化时间（40.11±11.59）个月，中医组平均转化时间较对照组显著延长（P＜0.05）。江琳等［17］将49例前列腺癌患者分为对照组（间歇内分泌治疗）20例和治疗组（间歇内分泌治疗联合益气解毒祛瘀方（生黄芪、猫爪草、蛇舌草、太子参、郁金、姜黄、车前草、黄柏、石韦））29例，随访结束时对照组CRPC转化14例，平均转化时间（20.96±7.79）个月；治疗组CRPC转化8例，平均转化时间（37.38±7.41）个月，治疗组平均转化时间明显长于对照组（P＜0.05）。

3.2 减轻内分泌治疗不良反应 前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，由于睾酮水平下降，容易产生一系列不良反应，如潮热、盗汗、心悸、骨质疏松、乳房发育、失眠健忘、情绪波动、烦躁易怒、性功能减退等。中医药在减轻这些不良反应方面具有独特的优势。贾英杰等［18］将44例晚期前列腺癌患者随机分为对照组（21例）和联合组（23例），两组均采用内分泌治疗，联合组加用益气解毒祛瘀方（生黄芪、猫爪草、蛇舌草、太子参、郁金、姜黄、车前草、黄柏、石韦），治疗6个月后，两组生命质量测定量表（QLQ-C30）及国际前列腺症状评分表（I-PSS）评分皆降低（P＜0.01，P＜0.05），生活质量、情绪状态及中医临床症状评分的组间比较，联合组优于对照组（P＜0.05）；联合组潮热发生率13.0%，对照组潮热发生率52.4%，联合组明显低于对照组（P＜0.05）。刘华等［19］将72例晚期前列腺癌患者随机分为联合组和对照组各36例，两组均采用内分泌治疗（比卡鲁胺+戈舍瑞林），联合组加服知柏地黄汤（知母、黄柏、熟地、茯苓、山药、萸肉、泽泻、丹皮），治疗12周后，两组I-PSS评分均较治疗前明显下降（P＜0.01），联合组总有效率为94.3%，相比对照组的57.1%，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后联合组潮热发生例数较治疗前减少，对照组较治疗前增多，差异有统计学意义（P＜0.01）。朱旋等［20］纳入34例内分泌治疗后出现雄激素缺乏综合症的前列腺癌患者，予口服中药基本方（柴胡、郁金、熟地、生地、山茱萸、黄芪、当归、白术、茯苓、煅牡蛎、浮小麦、枸杞）3个月后，采用伊斯坦布尔男性更年期症状评分问卷（PADAM）评价，治疗前PADAM平均评分为（27.35±3.15）分，治疗后PADAM平均评分为（14.27±1.43）分，治疗前后比较有显著差异（P＜0.05），说明中药能显著改善内分泌治疗造成的治疗雄激素缺乏综合症。

3.3 中医药治疗CRPC 中医药对CRPC的治疗作用也值得肯定。张扬等［21］将54例CRPC患者随机均分为两组，对照组以比卡鲁胺+戈舍瑞林内分泌治疗联合多西他赛化疗，治疗组加用扶阳化瘀方（桂枝、熟地、苍术、陈皮、菟丝子、片姜黄、河白草、重楼、龙葵、黄精、补骨脂、莪术、甘草）。结果治疗组在治疗12周后体力状况、生活质量、中医症状评分均得到改善，较治疗前差异有统计学意义（P＜0.05），治疗24周时较治疗12周时保持稳定；而对照组的体力状况、生活质量、中医症状评分均无明显改善（P＞0.05）。冯世伟［22］将40例排尿困难的晚期CRPC患者分为治疗组和对照组，对照组行经尿道前列腺切除术（TURP）治疗，治疗组在手术基础上予中药川龙抑癌汤（蛇舌草、地龙、莪术、三棱、龙葵、红花、灵芝孢子、大青叶、蜈蚣、三七粉），观察3个月后对I-PSS、最大尿流率（Qmax）、残余尿量（RU）、生活质量评分（QOL）以及PSA水平进行测定，结果治疗后两组患者各项指标均比治疗前明显改善（P均＜0.05），且治疗组改善情况明显优于对照组（P＜0.05）。卢子杰等［23］将72例CRPC患者分为对照组和治疗组各36例，对照组予最大限度雄激素阻断疗法（戈舍瑞林+比卡鲁胺），治疗组在对照组基础上加用补益肺肾、化瘀解毒方（生黄芪、炙黄芪、黄精、续断、熟地、生地、片姜黄、蚤休、木馒头、莪术、骨碎补、桑寄生、猪苓、茯苓、河白草、炙甘草）。治疗3个月后，对照组患者PSA明显上升，KPS评分降低，中医症状评分升高（P均＜0.05）；而治疗组PSA较治疗前上升不明显（P＞0.05），且低于对照组（P＜0.05）；KPS评分明显升高，中医症状评分降低（P＜0.05）；且各项评价指标的组间比较均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者死亡13例，平均生存期24.1月；对照组患者死亡15例，平均生存期19.7月，治疗组较对照组平均生存期延长（P＜0.05），表明中医药可减少CRPC西医治疗的副作用，稳定PSA水平，改善患者生活质量，延长患者总生存期。

除了临床研究外，实验研究也显示出中医药治疗CRPC的潜力。Huang等［24］通过动物实验证明苦参提取物苦参碱可以通过NF-κB信号通路降低MMP-2/9的水平，从而抑制CRPC的侵袭和转移。CRPC患者表达雄激素受体（AR）的剪接变异体AR-V7，拉别［25］研究发现雷公藤提取物雷公藤红素能够引起AR-V7蛋白的降解，诱导细胞凋亡，从而克服去势抵抗效应，是一种潜在的CRPC治疗药物。

4 总结与展望

综上所述，近年来中医理论对前列腺癌的认识已渐趋成熟，认为本病病位在下焦，与肝胆、脾胃、肾、膀胱等脏腑关系密切。形成本病的原因无外乎正气内伤、邪实外感。在治疗上则宜根据各阶段正邪盛衰的关系，适时地扶正与祛邪。通过众多的实验及临床研究，可以看出：中医药可以显著延缓接受内分泌治疗的前列腺癌患者向CRPC进展、减轻内分泌治疗的不良反应、延长CRPC患者的平均生存期、提高患者生活质量；一些中药单药的提取物在治疗CRPC方面也显示出一定的潜力。同时也应该看到，中医药延缓和治疗CRPC的作用机制以及一些中药提取物的进一步应用方式尚缺乏深入的研究；大多数研究的样本量较小，使中医药的疗效缺乏足够的证据和说服力；此外，现代中医药具有中药复方、中成药、针灸推拿等多种治疗手段，而目前研究仅局限于复方汤剂或中药单药。未来中医药治疗前列腺癌的研究，可以试着通过现代中医药的多种治疗方式进行，以加快开发方便有效的中药制剂和形成针对本病的较完善的辨证论治体系为目标，通过大样本、前瞻、多中心的研究，增强说服力，从而更好地指导临床、造福患者。