脊髓和背根经节电刺激在疼痛领域的临床现状及展望

李 刚 余海洋 肖 宵 孙 毓 李 坚 贺石生△

（1同济大学附属第十人民医院骨科，上海 200072；2同济大学医学院脊柱疼痛研究所，上海 200072；3锦州医科大学附属第一医院骨科，锦州 121001）

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由躯体感觉神经系统的损伤及疾病引起的一系列疼痛的总称，以痛觉过敏、痛觉超敏、自发性疼痛和感觉异常等为主要表现。NP因其持续时间长，使机体长时间处于应激状态，给躯体与精神带来双重伤害，给病人带来极大的痛苦与负担。目前针对NP的治疗手段的疗效均有限[1]。脊髓电刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 是一种有效缓解神经病理性痛的侵入性镇痛技术，它能够明显改善病人的疼痛，并能减少镇痛药物的服用量，增加活动能力，超过20%的病人因此重返工作岗位[1,2]。近年随着基础研究的深入和相关仪器设备的完善，一些新的电刺激疗法，例如高频SCS (high frequency SCS, HFSCS)[3～6]，Burst-SCS[7,8]，及背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)电刺激[7～9]等应用于临床，明显提高了其镇痛效果。本文在回顾传统SCS对疼痛治疗疗效基础上，重点分析了新的电刺激疗法治疗NP 的现状，为临床上优化NP治疗方案提供重要依据，这也是本文的主要目的和创新之处。

一、SCS的原理及背景

SCS 治疗原理是基于目前公认的闸门控制理论，将刺激电极植入脊柱椎管内硬膜外腔相应节段，通过电刺激激活脊髓后柱粗大Aβ纤维，此时会产生异常感觉，如麻木感，针刺感，挤压感等，然后再激活脊髓背角胶质区抑制性中间神经元，从而逆行抑制脊髓节段细小纤维痛觉信息接收，并缓解和阻断疼痛感觉经脊髓丘脑束传入高级中枢，激活高级中枢下行抑制通路，从而缓解疼痛[10]。然而，后来人们发现“闸门控制理论”并不能完整地解释SCS的镇痛原理[11]，有待进一步深入研究SCS的镇痛机制。20世纪由于对SCS 的作用机制研究较少及其仪器性能不稳定等多方面原因，最终SCS镇痛效果的不理想。近年随着SCS镇痛机制深入研究和相关仪器设备的不断完善，SCS 的相关研究再次受到重视，且SCS 应用于康复工程已成为一个研究热点。

二、SCS的适应证及临床疗效

SCS主要适用于脊柱术后疼痛综合征 (failed back surgery syndrome, FBSS)，复杂性区域性疼痛综合征 (complex regional pain syndrome, CRPS)，和外周肢体缺血性疾病，幻肢痛(phantom limb pain,PLP)，脊髓损伤后疼痛，顽固性心绞痛，带状疱疹后神经痛 (post-herpetic neuralgia, PHN)和痛性糖尿病性周围神经病 (painful diabetic peripheral neuralgia,PDPN) 等，其中FBSS和CRPS是SCS 的主要适应证[12]。

FBSS是指腰骶椎手术后疼痛持续存在或在消失一段时间后出现复发，伴或不伴脊髓受累节段运动功能、感觉功能以及自主神经功能障碍，严重影响病人术后生活质量的综合征。据报道FBSS在腰骶椎术后的发生率高达 10%～40%。对于 FBSS 的治疗，传统SCS治疗效果优于再手术治疗[13]，可明显减少镇痛药使用量，改善病人的机体功能和生活质量[14]，但是传统的SCS在缓解FBSS后背疼痛方面的长期效果有限[15]。最近Gatzinsky等发现经皮SCS时八触点电极可显著缓解FBSS病人的长期疼痛，改善病人生活质量和睡眠质量，整体效果优于四触点电极，这表明SCS镇痛效果与电极触点数目有关[16]。

CRPS又称慢性反射性交感神经营养不良，是一组继发于伤害性事件的疼痛症候群，表现为区域性疼痛、感觉异常和自主神经系统功能紊乱，发病机制不明确，具有致残性的慢性疼痛，药物治疗效果不满意，至今尚无有效的治疗方法。传统SCS疗法能明显减轻CRPS病人疼痛，提高病人的身体机能和生活质量，持续时间平均为33个月[17]，但是随着时间的推移，SCS有效性有所降低[18]。Visnjevac在最新的综述中提到，SCS是治疗CRPS最有效的方式，可以明显缓解CRPS病人的疼痛和改善生活质量（证据等级1B+），但是在SCS是否改善睡眠质量和心态以及节省镇痛药物方面证据不足，需要进一步研究[19]。

外周肢体缺血性疾病常导致供应肢体的血运闭塞，引起缺血性梗死和疼痛。有个案报道，高龄下肢严重缺血性病变病人，采用传统SCS治疗1年后，患肢疼痛和跛行症状均明显减轻，行走距离增加6倍，而且溃疡面积逐渐缩小直至愈合，提高了保肢机会[20]，这可能是因为SCS增加了微循环毛细血管网密度和红细胞流速，导致血液输送氧量增加，促进了局部病情改善[21]。但有研究发现SCS 治疗虽然明显减轻疼痛，但随访2年后发现其对保肢率并无明显影响[22]。因此，非常有必要进一步增加病人数量和延长随访时间，以得出更为可靠的数据来指导临床。

PLP是主观感觉已切除的肢体仍然存在，并有不同程度、不同性质疼痛的幻觉现象。Viswanathan等[23]发现传统SCS疗法可以明显减轻PLP病人的主观疼痛。De Caridi等[24]应用传统SCS治疗PLP，治疗组PLP病人的双下肢疼痛均减轻至少50%，明显延缓血管重建术或外科血运重建手术。最新荟萃分析发现传统SCS治疗PLP效果明显，但是这些研究中病人数量较少，降低了研究结果的可信度[25]。

脊髓损伤后慢性疼痛是指脊髓损伤后除了可以引起运动功能障碍外，还有大约34%～94%病人出现NP，常出现在伤后几天到数月内，该疼痛较为顽固，目前尚无有效的治疗方法。脊髓损伤后疼痛分为两类，分别为保留后索中脊髓丘脑束功能和临床上后索脊髓丘脑束功能完全丧失。传统SCS对这两类的治疗效果是不同的。早期SCS对应用于治疗SCI相关疼痛的报道非常有限，而且效果也远没有SCS对腰椎术后疼痛综合征和周围神经病变疼痛的效果好[14]。Nashold研究了5例外伤性脊髓损伤病人，脊髓背侧柱电刺激治疗效果均不明显[26]，这可能是因为这些病人脊髓中的神经环路受到破坏。最近Reck等发现，一位脊髓损伤病人经传统SCS治疗能明显减轻疼痛，而且至少持续三个月，具体疼痛缓解机制仍不清楚，这可能与残留脊髓丘脑束功能有关[27]。近年来SCS出现了新的治疗模式，但是目前尚无关于新模式SCS对SCI病人慢性疼痛疗效的临床研究。

顽固性心绞痛是指冠心病(coronary artery disease, CAD)病人接受经典血运重建手术和强化药物干预后，仍出现频发、持续、严重的心肌缺血症状。Romano等[28]发现SCS疗法并没有增加CAD病人的并发症发生率，这表明SCS治疗心绞痛是安全和有效的。Foreman 等[29]指出胸髓电刺激具有抗心肌缺血和减轻CAD病人心绞痛的作用，是一种安全的治疗心绞痛的辅助疗法。Gaetano Antonio Lanza等人发现SCS可降低病人的心绞痛发作次数，降低心绞痛每次的持续时间及延缓再次发作时间，减少硝酸酯类药物使用量，明显提高病人的生活质量及运动耐量，显著降低入院率，减少住院天数和治疗费用[30]。然而，Tsigaridas等[31]发现SCS对于改善心绞痛的效果尚不明显，这可能是由于设计上的差异所致，因此在将SCS作为难治性心绞痛的常规治疗之前，需要一个更大规模、设计严谨的多中心随机对照试验。2017年，Imran 研究发现SCS可以作为慢性难治性心绞痛病人经皮介入或血运重建治疗的辅助疗法[32]。

PHN是由带状疱疹引起的三叉神经的分支或脊髓神经节感觉神经胞体的损害而导致的以皮节为中心的疼痛，是急性带状疱疹后最常见的并发症。研究报道[33]传统SCS疗法对早期PHN来说是一种有效的镇痛方法。PDPN病人采用传统SCS治疗后，随访1年时，有63%的病人的疼痛有效缓解[34]，可能是因为传统SCS改善了糖尿病病人肢体微循环，明显增加血流量，减轻了神经性及缺血性疼痛。

三、新的SCS治疗策略

传统的SCS的刺激频率一般在20至120 Hz之间。刺激频率在300 Hz以下时往往会导致一种感觉异常，被病人描述为一种刺痛的感觉。传统的SCS需要这种感觉异常覆盖整个疼痛区域才是有效的。虽然大量研究表明传统的SCS疗法可以明显减轻神经病理性疼痛，但是往往于疼痛早期治疗效果更明显[1,15,34]。神经刺激治疗委员会(Neurostimulation Appropriateness Consensus Committee, NACC)推荐，当保守治疗失败或者不适合时，传统SCS最好在诊断为慢性疼痛后两年内实施[35]。新出现的电刺激治疗模式包括HFSCS、Burst-SCS和DRG，其与传统SCS相比均表现出一定的优势。

HFSCS常用的频率有1 kHz，1.2 kHz和10 kHz。HFSCS (10 kHz)在治疗慢性后背和下肢疼痛的疗效方面有着绝对的优势，尤其长期效果（12和24个月）优于任何一种传统的SCS治疗模式，但是在安全性方面与传统SCS没有明显优势[3,4]。而且研究表明，HFSCS (10 kHz)效果与病人最初诊断疼痛与SCS植入两者之间间隔长短无明显关系，并且与疼痛持续时间无关，这为传统 SCS 治疗效果不佳的NP 综合征提供了一种选择，部分地弥补了原来 SCS疗法的不足，但具体的镇痛机制尚不清楚[3]。最新研究发现一篇个案报道中提到HFSCS (10 kHz)明显缓解CRPS病人的疼痛，而且没有传统低频电刺激导致的异常感觉[6]。最近研究报道了两例 CRPS 以及难治性腰腿痛病人在传统 SCS治疗失败后改用HFSCS (1～1.2 kHz) 治疗后获得成功[36]。

Burst-SCS可以明显减轻经传统SCS治疗无效的病人的疼痛，而且持续镇痛相对较长时间[37]。Burst-电刺激镇痛效果通常比传统SCS更好，可以明显改善病人生活质量，但是Burst-SCS的振幅范围需要个性化设置[38]。Burst-SCS和HFSCS (10 kHz)均能有效缓解FBSS病人的后背和下肢痛，改善生活质量和抑郁症状，但是在缓解下肢疼痛方面，Burst-SCS优势更明显[7]。最近一项系统综述报道Burst-SCS在慢性背部和肢体疼痛短期镇痛方面效果明显，但是整体来说缺乏高质量研究，因此需要大样本、长期研究的数据[8]。

近年来，学者Liem L针对DRG提出了一项新的神经调控技术，即DRG电刺激，其主要是通过修复 DRG所处的病理状态，来阻断机体疼痛信号向脊髓节段传导，最终产生镇痛作用[39]。与传统 SCS 相比，DRG电刺激需要准确定位脊神经节的解剖位置，这是与传统SCS治疗相比较难之处。Van Bussel等[40]报道了一例顽固性CRPS I型膝关节疼痛病人，在其L2，L3和L4处进行DRG电刺激可以明显缓解病人膝关节的疼痛。DRG电刺激在治疗CRPS病人疼痛方面安全性和有效性均优于传统SCS，且有效性可持续12个月[9]，具体机制有待进一步研究。甚至有研究发现DRG电刺激明显缓解病人腹股沟区慢性NP，这提示DRG电刺激可能是治疗此类病人疼痛有效方法[41]。

四、展望

SCS 治疗在心血管内科、神经外科、神经内科、康复治疗科等各专业中都有较广的应用，将成为目前成熟的治疗方法有效的辅助治疗手段。目前研究机制尚不能完全解释SCS的临床效果，不同刺激强度和频率效果不同，例如，研究发现有些设置效果优于传统的SCS，但是目前尚不明确，有待进一步研究。若能进一步在电生理和分子水平方面阐明其确切机制，并能做到精确的脊髓神经尤其是植物神经的解剖定位，进行准确地 SCS，精准制定个体化治疗电极植入的最佳位置、最适宜的刺激强度和频率，进一步提高 SCS 的成功率、安全性及有效性，则其研究和应用前景将更加广阔。