胃癌合并肝转移的靶向治疗

王小康，李国元，赵 悦

（青海大学附属医院肿瘤内科，青海 西宁 810000）

1 抗HER-2治疗

曲妥珠单抗联合化疗是治疗晚期胃癌HER-2阳性患者的主要手段。一项研究报道晚期胃癌合并肝转移的患者HER-2阳性检出率比胃癌总体HER-2阳性率要高，特别是在肠型胃癌肝转移病灶中，这就给晚期胃癌合并肝转移的患者提供了靶向治疗的新思路。北京大学肿瘤医院的病例报道：对胃癌合并肝转移患者使用替吉奥+奥沙利铂联合曲妥珠单抗化疗6周期后，行肿瘤切除及淋巴结清扫术，未在肝组织病理中发现肿瘤细胞。Li等通过前瞻性研究（NCT03024450）评估了曲妥珠单抗治疗晚期胃癌HER-2阳性患者的安全性，结果表明：患者总体治疗有效率为58.9%，疾病控制率为82.2%，PFS及OS较对照组明显延长。因此，HER-2阳性晚期胃癌合并肝转移患者，曲妥珠单抗联合化疗是安全有效的，可延长患者的生存期。

2 靶向抗VEGF治疗

贝伐株单抗是靶向VEGF的代表药物，在一项随机临床试验中，贝伐株单抗联合化疗在治疗晚期胃癌中取得了显著效果。韩国AVAGAST进行贝伐单抗联合化疗随机双盲对照Ⅲ期临床试验的结果显示：实验组和对照组相比，OS并无明显改善，然而ORR、PFS在统计学上有一定的意义。贝伐单抗联合化疗能诱导机体产生抗肿瘤活性，且毒性在可控范围之内，减小肿瘤出现最终达到降期的目的，为实现R0切除提供了可能性。

雷莫卢单抗是靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的单克隆抗体。REGARD和RAINBOW两项研究相继表明雷莫卢单抗在晚期胃癌的二线治疗中具有明显的生存获益。目前我国的该项研究RAINBOW-ASIA正在进行。然而雷莫卢单抗在晚期一线治疗上效果并不理想，2018年ASCO-GI公布的III期RAINFALL研究比较顺铂+卡培他滨/5-FU联合或不联合雷莫卢单抗治疗初治转移性胃或胃食管结合部腺癌患者，联合组延长的PFS，但优势特别小，OS也没达到预设的研究值。因此，雷莫卢单抗用于胃癌合并肝转移的一线治疗还有待进一步探索。

3 酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）

小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼单药使用或与化疗药物合用时，均表现出良好的治疗效果。阿帕替尼治疗晚期胃癌的多中心的Ⅲ期临床试验结果显示：阿帕替尼治疗晚期胃癌可以显著延长患者中位总生存期及中位无进展生存期，提高客观缓解率。阿帕替尼单用于晚期胃癌的二线及三线治疗疗效明显，与化疗药物联合应用，产生明显治疗作用的同时还可以逆转化疗药物的耐药性，提高化疗药物对肿瘤细胞的敏感性，增强杀伤作用。因此，晚期胃癌合并肝转移的患者可以选取阿帕替尼单用或与化疗联合的方案进行治疗。

其他的TKI抑制剂如瑞戈非尼、索拉非尼、多韦替尼、拉帕替尼在晚期胃癌合并肝转移的治疗的临床研究上也取得了一定的进展。特别是瑞戈非尼和多韦替尼，一项多中心Ⅱ期研究对瑞戈非尼治疗晚期胃癌进行了有效性和安全性的评价结果表明：与安慰剂组对比，瑞戈非尼组在PFS显著延长（2.6个月vs0.9个月）。Ⅱ期试验结果疗效显著，Ⅲ期临床试验正在进行中。多韦替尼可以抑制FGFR和VEGFR2个靶点，BERTOLINI等的一篇文献报道指出多韦替尼不但能抑制肿瘤细胞的耐药性，而且可以改善肿瘤细胞微环境而起到杀灭肿瘤的作用。多韦替尼用于治疗FGFR-2扩增的晚期胃癌患者的临床试验目前正在进行，有望给晚期胃癌患者带来新的福音。拉帕替尼对晚期胃癌HER-2阳性的患者的治疗具有积极作用，特别是拉帕替尼联合XELOX化疗已作为晚期胃癌HER-2阳性患者的首选。同样有研究报道，拉帕替尼联合曲妥珠单抗能逆转曲妥珠单抗的耐药性，产生协同作用，提高杀伤肿瘤细胞的作用。

综上所述，胃癌合并肝转移的靶向治疗仍在探索之中，继续寻找优势通路和靶点仍将是未来研究的热点，靶向治疗和靶向联合化疗仍是此类患者的主要治疗方式。未来希望通过更加准确的检测手段，将此类患者的靶向治疗做到更加个体化、精确化，提高靶向治疗的有效性。