血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展

张龙飞，王 鹏，龙积丽，曹雪滨*

（陆军第八十二集团军医院心血管中心 全军老年心血管病中心，河北 保定 072250）

心力衰竭是指心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征，表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水）等。目前认为心衰是慢性、自发进展性疾病，神经内分泌系统激活导致心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素，所以目前心衰的治疗主要是以肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）为靶点的神经体液模式，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)／血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）成为了心衰治疗的“金三角”[1]，即便如此，心力衰竭确诊后5年生存率仍低于50%[2]，所以发现新的治疗靶点势在必行。

近年来，新一代抗心衰药物血管紧张素受体脑啡肽抑制剂（ARNI）的出现，给心衰治疗带来了新的方向。它具有独特的双重机制：一方面通过抑制RAAS系统减少心血管系统损害，另一方面通过减少利钠肽系统的降解保护了利钠肽天然的生理作用，从而发挥其扩张血管、改善心肌重构等作用。随着对ARNI的研究越来越深入，它在指南中的地位也在不断提高。2016年欧洲急慢性心力衰竭诊治指南中指出：对于经ACEI、β受体阻滞剂或MRA治疗后仍有症状的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI进行治疗，以进一步降低心衰住院和死亡风险（Ⅰ，B）[3]。2017年美国心脏病学会（ACC）／美国心脏协会(AHA)发布的心衰管理指南则认为：对于NYHA Ⅱ或Ⅲ级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB，以进一步降低发病率和死亡率（Ⅰ，B）[4]。我国最新的心力衰竭诊断和治疗指南2018同样推荐以ARNI替代传统的ACEI/ARB（Ⅰ，B）[5]。 本文将通过最新的临床研究，对ARNI进行详细阐述。

1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的临床研究

1.1 PARADIGM-HF研究

PARADIGM-HF研究比较了ARNI和ACEI对慢性射血分数降低心力衰竭（EFrHF）死亡率和发病率的影响[6]。该研究在全球47个国家的985个中心进行，共纳入了8442例患者。主要入选标准为慢性心衰NYHAⅡ-Ⅳ级，左心室射血分数（LVEF）≤35%，血脑钠肽（BNP）≥150 pg/mL或N末端B型脑钠肽原（NT-proBNP）≥600 pg/mL（如果入选前12个月内曾因心力衰竭住院，则BNP≥100 pg/mL或NT-proBNP≥400 pg/mL）。所有患者在随机化之前都要接受至少4周的ACEI/ARB、β受体阻滞剂的标准化治疗，以确保患者可耐受两种药物的目标剂量[7]。所有入组患者1:1随机划分为ARNI组（接受沙库巴曲缬沙坦200 mg Bid治疗）以及ACEI组（接受依那普利10 mg Bid治疗），中位随访27个月。试验结果显示，ARNI进一步降低主要终点风险20%，其中显著降低心血管死亡风险20%、降低心衰住院风险21%、降低全因死亡风险16%，患者心力衰竭的症状和体力活动受限也显著改善。此外，在该研究中ARNI也显示出了很好的安全性，相比ACEI，虽然ARNI治疗组中症状性低血压发生率更高，但因低血压停药的比例并未增加（0.9%vs.0.7%，P=0.38），咳嗽、高钾血症或肾损害的比例也更低，两组患者在血管性水肿上无明显统计学差异。总之，PARADIGM-HF研究显示ARNI与ACEI相比可进一步降低心血管死亡风险或心衰住院风险，而且安全性更佳。

1.2 PIONEER-HF研究

AHA2018发布了PIONEER-HF研究，主要研究内容为急性失代偿性心衰（ADHF）患者病情稳定后ARNI的应用[8]。该研究的主要入选标准为：因ADHF住院治疗（有液体潴留的症状和体征）、在过去的6个月LVEF≤40%、NTproBNP≥1600 pg/mL或BNP≥400 pg/mL（在筛选时）、住院期间病情稳定。关于病情稳定的标准定义为：（1）在随机化前6个小时内收缩压≥100 mmHg，无症状性低血压、利尿剂的静脉注射剂量未增加、未静脉注射血管扩张剂；（2）前24小时内未静脉注射正性肌力药物。将符合标准的患者随机分为ARNI组和ACEI组，根据血压情况决定其接受沙库巴曲缬沙坦或依那普利的剂量。研究的主要终点为NT-proBNP水平的变化，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低NT-proBNP水平，8周幅度高达29%，此外沙库巴曲缬沙坦可显著降低严重临床结局终点（死亡、心衰再入院、植入左心室辅助装置或列入心脏移植名单）风险46%，严重不良事件（肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压和血管性水肿）两组的发生率相似。

2 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的临床应用

2.1 适用人群

结合PARADIGM-HF研究的纳入及排除标准，ARNI主要适用于用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ～Ⅳ级，LVEF≤40%）成人患者，并且已接受规范的醛固酮受体拮抗剂及β受体阻滞剂治疗、收缩压≥100 mmHg、预计肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m2、血清钾≤5.2 mmol/L。虽然在该研究中规定了BNP或NT-proBNP的纳入标准，但考虑大多数HFrEF患者超过这些阈值，且没有理论依据支持ARNI在低于阈值时无效，所以并没有对患者BNP或NT-proBNP水平做具体限定[9]。而PIONEER-HF研究结果则显示，ARNI支持急性失代偿后稳定的HFrEF患者在院内起始沙库巴曲缬沙坦治疗，无论患者既往是否使用过ACEI/ARB，无论既往是否被诊断过心衰，进一步扩大了ARNI的适用范围。

2.2 使用方法

由于与ACEI合用时存在血管性水肿的潜在风险，ARNI禁止与ACEI合用。如果从ACEI转换成ARNI，距离ACEI最后一次用药时间至少间隔36小时。在之前应用中、高剂量ACEI/ARB（相当于依那普利≥10 mg Bid或缬沙坦≥80 mg Bid）的患者中，起始剂量一般为100 mg Bid，在之前未应用或应用低剂量ACEI/ARB（相当于依那普利＜10 mg Bid或缬沙坦＜80 mg Bid）的患者中，起始剂量一般为50 mg Bid。患者耐受的情况下，服用2～4周剂量倍增一次，直至目标剂量：200 mg Bid。200 mg Bid的目标剂量是PARADIGM-HF研究证实的获益剂量，2017年ACC《优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》特别提出了“目标剂量与最佳预后相关”，因此应尽量保证药物的目标剂量治疗[10]。

2.3 注意事项

在ARNI使用过程中需要密切监测血压，如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果采取这些措施之后低血压仍持续存在，则需降低ARNI的剂量或暂时停用。对于肾功能不全的患者，轻度肾功能损害（eGFR 60～90 mL/min/1.73 m2）患者不需要调整起始剂量，中度肾功能损害（eGFR 30～60 mL/min/1.73 m2）患者应考虑起始剂量为每50 mg Bid。重度肾功能损害患者（eGFR＜30 ml/min/1.73 m2）不推荐使用。此外应用ARNI治疗时可能发生高钾血症，要定期监测血清钾水平并进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者（如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食）。

总之，ARNI作为新一代的抗心衰药物在研究伊始就受到了广泛关注，而在随后的各项试验中充分显示出了其在改善HFrEF患者预后方面的显著优势，具有广阔的发展前景，得到了各国指南的一致推荐。目前，关于ARNI在射血分数保留的心衰患者（HFpEF）中的研究也在进行中，PARAMOUNT研究无论是主要终点还是其他指标均显示出ARNI对HEpEF患者的有益作用，结果包括：改善NTproBNP水平，减小左心房体积，以及改善左心室心肌形变能力[11]。正在进行中的以心血管疾病和死亡率为硬终点的临床试验—PARAGON-HF研究，将进一步探索ARNI在HEpEF患者中是否优于ARB以及与ARB相比的安全性，ARNI的未来值得期待。