自然杀伤细胞（NK细胞）引起损伤神经变性

神经病理痛是临床中一种常见的难治性慢性疾病。其病因之一是神经部分损伤后，未完全被降解的受损神经轴突阻碍了轴突新生，同时，又继续向中枢神经系统发送“疼痛信号”，进而导致痛觉敏化和慢性痛的发生。本项研究旨在探讨自然杀伤细胞（NK细胞）通过对受损神经的降解而缓解疼痛的机制。方法：①原代培养细胞：在胚胎期和成熟期DRG神经元，探究NK细胞的活化对神经元轴突的作用；②构建模式小鼠：Ncr1编码表达在NK细胞中的受体NKp46。Nrc1icre/wt；rosa26eyfp/wt小鼠（简称NKp46-YFP），NK细胞标记上黄色荧光蛋白(YFP)。Nrc1icre/wt；rosa26dtr/wt小鼠（简称NKp46-DTR），通过静脉给予DTx，可以实现在体敲除表达NKp46+的NK细胞。③建立坐骨神经部分挤压的慢性痛模型。结果：①离体实验发现：活化的NK细胞，通过其膜受体NKG2D，与胚胎期DRG神经元表面的RAE1配体结合，导致胚胎期DRG神经元的轴突碎裂和细胞死亡。由于成熟期DRG神经元不表达RAE1配体，所以NK细胞对成熟期DRG神经元产生的细胞毒性小。②在坐骨神经部分挤压模型，虽然DRG的Raet1转录水平增加，但是RAE1蛋白主要集中在坐骨神经挤压处，而非DRG神经元。增加的RAE1蛋白引起NKp46-YFP细胞在损伤纤维局部的募集。③DTx处理的NKp46-DTR小鼠（NK细胞缺失），坐骨神经挤压损伤后，足跟至脚趾的针刺感觉出现的早，且范围大；然而，PBS处理的NKp46-DTR小鼠（NK细胞功能正常），坐骨神经挤压损伤后，足跟至脚趾的针刺感觉基本在术后1周才开始恢复，且与轴突再生的时间一致，说明内源性的NK细胞降低损伤引起的痛敏。④小鼠系统给予IL-2/抗IL-2单克隆抗体复合物(S4B6)，引起NK细胞在损伤局部和远端富集，可以选择性地降解部分受损的轴突，降低痛觉敏感性。说明外源性活化的NK细胞，可以缓解疼痛。综上所述，通过活化的NK细胞特异地清除受损轴突，进而促进轴突再生，可以缓解慢性疼痛。该发现提示调节NK细胞功能具有治疗神经病理痛的潜力，并为研究受损轴突清除的免疫机制提供了新的视角。