常见抗肿瘤药心脏毒性研究进展

2019-01-03任东晓张本华

中华老年多器官疾病杂志 2019年7期

任东晓，张本华

(山东第一医科大学：1研究生院，2第二附属医院肿瘤科，泰安271000)

随着肿瘤早期诊断和治疗技术的不断进步，肿瘤患者的生存期得到明显延长，但抗肿瘤药导致的心脏毒性成为了肿瘤长期生存者的第二大死因[1]。美国心脏评估委员会(Cardiac Review and Evaluation Committee，CREC)将抗肿瘤药的心脏毒性定义如下。(1)表现为整体功能或室间隔运动明显降低的心肌病，左心室射血分数(left ventricular injection fraction，LVEF)降低；(2)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)相关症状；(3)第3心音奔马律、心动过速等CHF相关体征；(4)LVEF较基线降低≥5%且绝对值<55%，伴CHF症状或体征；或LVEF降低≥10%且绝对值<55%，无症状或体征，以上满足1项即可诊断[2]。研究表明抗肿瘤药的心脏毒性发生率为2%～3%，也有研究表明其发生率高达26%[3]。为此，本文对临床常用抗肿瘤药心脏毒性的研究进展进行综述，以期早期发现、早期治疗，改善患者远期预后。

1 常见抗肿瘤药的心脏毒性

1.1 蒽环类药物

蒽环类药物是目前造成心脏毒性最常见的药物，调查显示癌症生存患者中33%死于心脏并发症，其中51%应用过蒽环类药物[4]。蒽环类药物的心脏毒性机制主要有氧自由基损伤和铁离子代谢紊乱学说等。根据用药累积剂量及时间，心脏毒性可表现为急性、慢性和迟发性。急性心脏毒性于给药后几小时或几天内发生，主要表现为心律失常，极少数表现为心包炎、急性左心室衰竭；慢性心脏毒性多于用药1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可发展为心力衰竭；迟发性心脏毒性于用药数年后发生，表现为心力衰竭、心肌病、心律失常等。如阿霉素累积剂量超过550 mg/m2时，心脏毒性发生率>26%，主要表现为左心室功能障碍、心力衰竭。表阿霉素累积量超过900 mg/m2时，心力衰竭发病率最高为11.4%[5]。

1.2 烷化剂类药物

烷化剂类药物的心脏毒性常表现为无症状心包积液、心肌炎、心功能不全、心律失常。其毒性反应程度与药物剂量相关，如高剂量环磷酰胺(120～200 mg/kg)可致心律失常、心包炎、CHF等[6]。其机制可能为高浓度药物代谢产物直接造成心肌细胞损伤。

1.3 铂类金属配合药物

铂类药物的心脏毒性常表现为心律失常、束支传导阻滞、急性心肌缺血、高血压、CHF等。短期治疗可出现QT间期显著延长，并发恶性心律失常风险增加[7]。其远期慢性损伤常表现为左心室肥大、缺血性心肌病等。动物实验表明顺铂导致心肌缺血的原因是它可显著降低冠状动脉血流量和心率，增加左心室收缩压和收缩最大速率[8]。

1.4 抗代谢类药物

氟尿嘧啶类的心脏毒性仅次于蒽环类，最常表现为胸痛，亦可出现心律失常、无症状性心电图改变，偶有心肌炎、心力衰竭，严重者可出现心源性休克和猝死。其发生可能与药物导致冠状动脉血管痉挛、药物直接损伤血管内皮细胞，以及具有心脏毒性的代谢物直接损伤心肌细胞有关[9]。研究表明 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)与卡培他滨心脏毒性整体发生率为30.6%，其中5-FU为25%，卡培他滨为33.48%[10]。另有文献报道5-FU心脏毒性发生率为1.2%～18%，病死率<8%。各研究心脏毒性发生率的差异可能与心脏毒性定义、样本量、基础疾病等有关[9]。

1.5 抗细胞微管剂

此类药物的心脏毒性常表现为心律失常，亦有少数病例发生血栓形成、心肌缺血、CHF、心肌梗死。其中使用紫杉醇类药物患者约30%出现无症状心动过缓[11]，也可发生传导阻滞、室性心律失常等，停药后可恢复正常。多西他赛应用后偶有低血压、窦性心动过速、心悸发生。目前机制尚不明确，可能与大量的组胺释放，干扰心电传导功能有关。另外长春碱类药物如依托泊苷，其主要不良反应以消化道和骨髓抑制为主，但亦偶可见低血压、心悸等。

1.6 靶向药物

曲妥珠单抗为Her-2过度表达的乳腺癌及胃癌的代表性治疗药物，心脏毒性为其主要不良反应,多表现为无症状性LVEF下降，少数为CHF。约80%患者停药或抗心力衰竭治疗后心功能好转[12]。Baratta等[13]研究表明曲妥珠单抗心脏毒性发生率为20%，而一项仅对乳腺癌患者进行的研究显示其发生率为10%[14]。一项纳入58个研究、近29 000例女性乳腺癌患者的荟萃分析显示，曲妥珠单抗心脏毒性发生率与使用药物时间呈正相关，且联合紫杉醇类、蒽环类药物化疗组、高龄组、合并代谢性基础疾病组发病率均较单用曲妥珠单抗组高[15]。

贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)重组的单克隆抗体，其心脏毒性主要有高血压、CHF，少数会发生心肌梗死。高血压为其最常见的心脏毒性反应，可发生在治疗过程中的任何阶段，且与剂量相关，其总体发生率为4%～35%[16]。

舒尼替尼、安罗替尼作为VEGF酪氨酸激酶抑制剂(VEGF tyrosine kinase inhibitor,VEGF-TKI)的代表药物，其常见心脏毒性也表现为高血压和CHF，少数可出现QT间期延长的恶性心律失常。其中CHF发生率较高，但作用可逆，停药对症处理后可好转。其机制可能与非选择性抑制VEGF通路和众多下游靶点有关。一项应用安罗替尼治疗非小细胞肺癌的临床试验研究表明，55%患者出现高血压,其中3～4级高血压发生率为10%[17]。

厄洛替尼、吉非替尼等小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的心脏毒性报道较少。厄洛替尼可导致胸痛，与吉西他滨联合用药时血管疾病风险增高。

1.7 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)通过激发或提高免疫应答达到抗肿瘤目的。ICI心脏毒性常表现为乏力、胸痛、心律失常等非特异性症状，心肌炎最常见并具有致命性。其机制尚不明确，近年研究发现可能与心脏和肿瘤有相同T细胞识别抗原有关[18]。研究显示使用ICI后心肌炎的发生率存在差异，有研究显示发生率<0.02%，也有研究显示其发生率接近1%，而联合治疗时其心肌炎发生率明显高于单药治疗[19]。ICI治疗出现心肌炎的时间也存在差异，有研究显示平均时间为用药后34 d，81%出现在用药后3个月内[20]。而另一项101例严重心肌炎病例研究则显示[21]，出现严重心肌炎的中位时间是27 d，最短5 d，病死率达46%。该项研究同时显示单用程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death protein-1，PD-1)抑制剂组病死率为36%，而联合伊匹木单抗病死率更高，为67%[21]。除心肌炎外，另有文献报道了1例患者应用nivolumab治疗后心电图出现明显异常，伴有右束支阻滞，后进展为持续性室性心动过速且心肌损伤标志物水平异常。而与ipilimumab相关的非心肌炎心脏毒性还包括心包炎、心包填塞和Takotsubo样综合征[22]。

2 抗肿瘤药心脏毒性的监测及风险评估

心电图、LVEF、脑钠肽、肌钙蛋白检查均是评估心脏功能的重要方法，连续检测左心室功能最重要[23]。心血管危险因素评估有助于识别高危患者、筛查出心脏毒性亚临床患者，从而降低心脏毒性发生率。蒽环类心脏毒性最重要的危险因素为药物累积剂量。阿霉素剂量为400 mg/m2时心力衰竭风险为3%～5%，550 mg/m2时风险为7%～26%,700 mg/m2时风险上升至18%～48%[24]。因此对于接受蒽环类药物、曲妥珠单抗治疗的患者，治疗结束后应每2年评估1次心脏功能。其他危险因素还包括给药途径、药物类型、联合用药、心血管基础疾病、纵隔放疗史、年龄、吸烟等。

3 抗肿瘤药心脏毒性的防治

3.1 优化方案

控制药物剂量，如多柔比星累积剂量<550 mg/m2，表柔比星累积剂量<900 mg/m2。改变给药途径，如持续静脉输注阿霉素96 h较静脉推注产生的心脏毒性显著降低且不影响疗效[25]。改变药物类型，如脂质体多柔比星可有效降低心脏毒性。联合用药，如紫杉醇联合曲妥珠单抗可加重心肌损害；应用如顺铂等可致QT间期延长及室性心律失常的药物时应限制使用昂丹司琼。