糖尿病性心肌病的发病机制及治疗方法研究进展

李婉娇，李强

(哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科，哈尔滨 150086)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)大血管病变是继发于DM动脉粥样硬化的心血管疾病。糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指DM患者在没有其他心脏危险因素(如冠心病、高血压和显著的瓣膜病)的情况下存在异常的心脏结构和表现。临床上，DCM的特征在于舒张功能障碍，而射血分数保持不变。Tate等[1]认为DCM结构改变的标志是间质和周围血管纤维化以及左心室(left ventricle，)肥大。目前认为DCM的病理生理机制包括氧化应激、炎症、代谢以及能量产生改变等[2]，但其潜在的致病机制仍不清楚。

1 DCM的临床特征

DCM的特征在于对DM患者心脏舒张功能的早期损害，并伴随心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌细胞凋亡。LV肥厚是DCM的主要形态学改变，超声心动图可示LV后壁和隔膜壁厚度增加。代谢功能障碍、高胰岛素血症、氧化应激和炎症是DM患者中LV质量增加的主要原因。高血糖激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平增加。AngⅡ刺激心脏成纤维细胞和心肌细胞的增殖。血浆醛固酮和盐皮质激素受体过度表达，以及AngⅡ的活动增加，可以加剧胰岛素抵抗、高脂血症和高血压[3]。

心脏重塑发生在DCM进展的几个不同阶段，DCM早期通常没有症状。收缩功能障碍的发生率较低，仅在一小部分DCM晚期患者中发生[4]。超声心动图和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)能提供详细的有关心脏形态和功能的信息[5]。透射多普勒和组织多普勒成像均用于量化功能性心肌异常。正电子发射断层扫描可用于评估心肌代谢异常，但由于成本、时间要求、专业知识水平等原因，现仍仅用于研究[4]。

2 DCM的发病机制

2.1 间质及周围血管纤维化

纤维化增加是胶原蛋白的异常沉积加上细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白结构异常所致。促纤维化因子(如转化生长因子β1和结缔组织生长因子)的表达上调，可导致ECM蛋白沉积异常。同时，ECM降解酶的活性降低亦可导致ECM积累。高血糖诱导晚期糖基化终末产物(advanced glycationend products，AGEs)形成，AGEs可增加ECM蛋白水解的抵抗力。也有研究表明，AGEs与心脏细胞膜上的AGEs受体结合，进一步加剧促纤维化、增加氧化应激介质表达[6]。

2.2 能量代谢异常

在正常生理条件下，成人心脏可以使用各种基质产生ATP，这种现象称为“代谢底物灵活性”。尽管如此，游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)仍是成人心脏的首选能量底物[7]。但高血糖和胰岛素抵抗可导致这种灵活性完全丧失。葡萄糖转运蛋白4向肌纤维膜募集的减少降低了心肌细胞使用葡萄糖作为能量来源的能力。代谢灵活性的丧失和脂肪酸氧化的增加导致DM患者心脏基质的使用率以及ATP的产生效率降低。因心肌细胞不具备储存脂质的能力，所以FFA的过量积累对心肌细胞有害。这说明脂毒性是通过减少肌细胞生理自噬和增加细胞凋亡来促进DCM发展的[8]。

2.3 氧化增加和炎症

除脂毒性外，DCM的发病机制还包括氧化应激和炎症触发的程序性细胞死亡。与非DM患者相比，DM患者的活组织中凋亡心肌细胞数量增加。DCM患者的特征可致几种促炎细胞因子上调，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6和8、单核细胞趋化蛋白1，这些细胞因子会影响有助于心脏病理性重塑和氧化应激的细胞群，包括心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞[9]。

2.4 线粒体损伤

线粒体是糖、蛋白质及脂肪的代谢中心，DCM代谢过程异常伴随着氧化磷酸化途径受损，并促进线粒体活性氧类物质(reactive oxygen species，ROS)产生。线粒体解偶联增加导致线粒体O2消耗增加，但此过程并不伴随ATP合成比例增加，导致心脏能量效率进一步降低，从而使心脏易受缺氧损害，发生功能障碍[10]。在DM患者的心肌组织中，代谢和氧化应激导致线粒体膜通透性转运孔对Ca2+的敏感性增加，从而导致心肌细胞自噬和心脏坏死。

心磷脂是线粒体内膜参与细胞凋亡的特征性物质。有研究表明[10]，在心肌缺血的早期，不饱和心磷脂酰基物易受线粒体氧化应激增加的影响，导致心磷脂氧化损伤，氧化心磷脂增多可造成线粒体传递链功能障碍，从而促使线粒体内ROS增多，最终导致线粒体损伤、细胞损伤及组织病变。研究表明[11]，经降糖药物治疗的小鼠，其心肌的心磷脂含量可恢复正常，从而推测线粒体心磷脂的含量及构造改变可能与DCM的发病相关。

3 DCM的治疗方法

3.1 降糖药物

抗高血糖药物通过有效减少微血管并发症，预防肾功能衰竭、视网膜病变和神经损伤，对DM的治疗至关重要。目前使用的几种药物除可降低血糖外，还可以改善心脏状况。但是，关于这些药物发挥作用的机制仍需深入研究。

3.1.1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 多种试验表明，胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂不仅可以降低血糖，对于降低心血管疾病危险因素亦有很好的作用，可显著降低DM患者全因死亡率[12]。LEADER研究结果表明[13]，同使用安慰剂相比，利拉鲁肽显著降低了DM患者发生心血管事件和低血糖的风险。ELIXA研究显示[14]，利司那肽不增加2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者心血管事件的发生率。美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)指南将利拉鲁肽列为可降低T2DM患者主要心血管不良事件和(或)心血管死亡率的降糖药物。但许多临床试验亦表明，GLP-1受体激动剂治疗心室功能受损方面未见明显有益效果[15]。

3.1.2 二肽基肽酶4抑制剂 二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂不仅可以调节葡萄糖代谢，还可调节炎症、血管功能、细胞归巢和生存。人体功能障碍和心力衰竭(heart failure，HF)实验模型表明[16]，DPP系统与心血管健康之间存在直接联系。然而另有研究表明[17]，使用DPP-4抑制剂并未减少DM相关心血管疾病住院率。推测DPP-4抑制剂可能对不同人群具有不同效果，目前尚不能确定对DPP-4抑制剂有效的非特异性群体。TECOS研究[18]、EXAMINE研究[19]和SAVOR研究[20]显示，DPP-4抑制剂降糖疗效确切，且具有良好的心血管安全性。

3.1.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 EMPA-REG OUTCOME研究[21]和CANVAS研究[22]分别显示，恩格列净和坎格列净可降低T2DM患者的心血管风险。其可能机制包括：葡萄糖降低效应、体质量减轻、血压降低、血液动力学效应、直接血管效应、渗透性利尿和尿钠排泄等[23]。此外，有研究表明钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)可通过调节心肌能量来调控新陈代谢[24]。但是，SGLT-2抑制剂对心肌代谢的影响目前尚不清楚[25]。

3.2 基因治疗

E3泛素连接酶在心脏的特异性过表达可导致胰岛素受体和胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)蛋白酶降解，从而导致胰岛素抵抗。研究表明，神经调节蛋白-1(neuregulin-1，NRG-1)通过增加蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK1/2)活性以及降低蛋白激酶Cα(protein kinase C alpha，PKCα)活性，拯救DM小鼠心脏中基于肌动蛋白的心肌细胞硬化，这逆转了与DM相关的肌联蛋白(titin)磷酸化，减弱了DM患者的线粒体功能障碍[26]。99%的线粒体蛋白质在细胞核中编码，通过由线粒体热休克蛋白70(mitochondrial heat shock proteins 70，mtHsp70)等组成的复合体进入细胞器。DM与mtHsp70蛋白质的下调相关。令人惊喜的是，mtHsp70的过度表达能够减弱线粒体功能障碍从而恢复心脏功能[27]。

3.3 调节氧化应激

氧化应激是DM患者心脏发病机制中的主要原因之一。许多研究都评估了减少ROS积累的方法。有研究表明，萝卜硫素可使DM小鼠小动脉中ROS产生减少，并减轻由高脂肪饮食引起的心脏重塑和功能障碍[28]。长期以来，国内外学者一直在研究探索辅酶Q10在减少氧化应激和心脏病理性重塑方面的功效，研究表明，补充辅酶Q10可减少T1DM和T2DM小鼠心脏的炎症、纤维化和肥大[29]。

3.4 基因表达调节

DCM患者的miRNA表达会发生变化。miRNA可以调节高血糖、高胰岛素血症、氧化应激和炎症等病理损伤的反应。有实验表明当血糖水平正常时，与DCM相关的miRNA仍可发生改变[30]。MicroRNA-1(miR-1)是心脏中表达最多的miRNA，并且从DCM的早期到晚期不断增加。miR-1负性调节了Pim-1原癌基因和B淋巴细胞瘤-2基因，这两种基因具有抗细胞凋亡和保护心脏的作用。研究表明，miR-30c和miR-181a在暴露于高葡萄糖的心肌细胞中过表达，减弱了p53诱导的细胞凋亡和肥大[31]。高血糖可降低心脏内皮细胞中miR-146a的表达。miR-146a的内皮特异性过表达减弱了DCM的病理性重塑及炎症反应[32]。长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一类新的RNA，其不编码蛋白质，是基因表达的重要调节因子。在DCM模型中，lncRNA-心肌梗死相关转录物(myocardial infarction associated transcript，MIAT)的表达上调，当其被击倒时，心脏功能会有所改善[33]。

4 总结

DM是全球医疗保健系统最大的负担之一，同时也是心血管疾病的主要风险之一。尽管高血糖和胰岛素抵抗是DCM的关键因素，但其发病机制尚不完全清楚。目前对DCM尚缺乏特异性治疗，仅在晚期疾病阶段使用标准的姑息性心力衰竭干预，所以对于其病理生理机制的精确理解至关重要。已发现的几种降糖药物对心肌组织有直接影响。新的治疗方法，包括基因疗法和非编码RNA疗法，在试验模型中的研究结果令人鼓舞，但仍需进一步研究和临床实践加以证实。