短暂性与持续性急性肾损伤诊断及预后

李青霖，周飞虎

(解放军总医院第一医学中心重症医学科，北京100853)

急性肾损伤 (acute kidney injury,AKI)是由多种病因引起的，临床表现为肾功能在数天或数周内迅速恶化、体内代谢产物潴留、肾小球滤过率下降以及由此引起的水、电解质及酸碱平衡紊乱的临床综合征。近15年AKI概念和诊断标准主要经历了4次变迁：2002年RIFLE标准(Risk,Injury,Failure,Loss of kidney function and End-stage renal failure)[1]、2004年AKIN (Acute Kidney Injury Network)标准[2]、2012年KDIGO (Kidney Disease:Improving Global Outcomes)标准[3]和2017年ADQI (Acute Disease Quality Initiative)标准[4]。随着人们对AKI研究的深入，AKI已经不局限于患者肾功能衰竭这样的危重情况，而是涵盖从血清肌酐(serum crea-tinine,SCr)轻微改变到肾功能严重损伤一系列疾病谱[5]。最近一项囊括700多项研究的荟萃分析显示AKI预后至今无明显改善[6]。提示AKI是一种严重危害人们健康与生命安全的重大疾病，因此，进一步加强AKI的认识与管理具有重要的临床价值[7-9]。但现有的AKI定义中，并未区分短暂性AKI(transient AKI)和持续性AKI (persistent AKI)。二者在病理生理、治疗及远期预后方面差异仍不确定，且已有研究尝试以实验室指标来鉴别二者，故本文对此进行综述。

1 短暂性与持续性AKI的定义及病理生理

关于短暂性与持续性AKI尚缺乏统一定义和诊断标准，相关的临床研究也较少。现有文献中，一些学者将短暂性AKI定义为经过常规治疗尚未开启肾脏替代治疗(renal replacement therapy,RRT)、3 d内可恢复的AKI；持续性AKI则定义为持续性SCr升高或少尿(也包括3 d内死亡的AKI)[10-13]。AKI恢复的标准定义为SCr下降>50%和(或)恢复到基线水平，和(或)在未使用利尿剂的情况下尿量恢复正常[>0.5 ml/(kg·h)][12]。Vanmassenhove等[14]则提出将短暂性AKI和持续性AKI的界定标准定义为AKI发生后5 d。目前AKI相关指南中虽未明确二者定义，但均认为短期内肾功能可恢复的AKI为短暂性AKI，而肾功能损害持续存在或恶化的AKI为持续性AKI。2017年的ADQI专家共识指出[4]：若AKI状态持续超过48 h则为持续型AKI；若在48 h内肾功能快速恢复逆转，则为完全逆转型AKI(证据等级：5)。还有一些其他的定义：如Uchino的研究定义短暂性AKI为发生3 d时SCr<1.5倍基线SCr水平[15]，Choi的研究将短暂性AKI定义为患者出院时SCr<115 μmol/L[16]。

通常认为短暂性AKI是由于肾脏低灌注所致，一般不存在肾脏组织病理学改变，当血流动力学指标恢复正常后肾功能迅速得以恢复，而持续性AKI则存在肾小管的损害或功能障碍[17-19]。虽然上述观点在临床上被普遍接受，但并不严谨。部分AKI前期的肾功能可迅速逆转恢复至基线水平，但此逆转恢复后肾功能是否能长期持续稳定尚无定论。同样地，严重而持续的肾脏低灌注会导致肾小管损伤，而持续性AKI存在肾小管损害的观点也缺乏相关病理学证据[17,19]。近期的研究显示，AKI时并不一定存在肾小管坏死。Chvojka等[20]在感染所致的AKI动物模型中发现，损伤肾的灌注压显著降低，微循环灌注下降。然而，仅发现其轻微病理变化，并未出现肾小管坏死的征象。Takasu等[21]进一步对重症感染导致死亡的患者进行肾脏病理检查，结果发现78%的患者存在肾小管损伤，但损伤较局限，且大多数肾小管细胞的病理形态未发现异常。Kosaka等[22]系统性回顾了102项动物实验，结果显示在脓毒症导致的AKI中，肾小管坏死并不常见，而仅仅表现为非特异性的病理改变，处于一种“休眠”状态。

2 短暂性与持续性AKI的鉴别诊断

2.1 尿钠排泄分数

尿钠排泄分数(fractional excretion of sodium,FENa)是测定肾小球滤过的钠和水，即肾小球钠滤过速率与整体肾小球滤过率之比：尿钠排泄分数=[(尿钠×血肌酐)/(血钠×尿肌酐)]×100%。具有正常肾功能和中等盐摄入量的稳态患者的FENa约为l%。1976年，Espinel等[23]研究结果表明，在ARF患者的少尿期可以使用FENa来区分肾前性肾脏损伤和急性肾小管坏死。鉴于肾脏在容量消耗期间能够吸收更多的钠，Espinel认为FENa<1%反映正常的钠重吸收功能，提示存在肾前性原因，即有效循环容量减少。FENa>3%可能代表肾小管损伤，表明肾单位无法适当地重吸收钠。FENa试验随后在不同人群的许多研究中得到验证，并且仍被广泛使用。但在临床使用中已经注意到使用FENa的局限性，在某些情况下呈假性降低；相反，使用利尿剂治疗的患者能导致肾脏排钠增多，导致FENa假性升高，这种变化与患者的容量状态无关[24]。由于FENa受众多因素影响，单独使用FENa作为鉴别短暂性和持续性AKI是不适宜的。

2.2 尿尿素排泄分数

尿素的排泄非常具有特点。它在近端肾小管重吸收，通过肾髓质的髓袢和集合管上的尿素转运蛋白进行重吸收。经髓袢吸收后，尿素又重新进行分泌，该过程产生了沿着肾髓质的渗透梯度，其最终调节集合管中尿素的排泄和再吸收。低容量状态与尿素排泄分数(fractional excretion of urea,FEU)减少有关，这是由于抗利尿激素生理性分泌增加所致，反之亦然。由于FEU不受利尿剂的影响，因此它比FENa更适用于临床。计算公式：尿尿素排泄分数=[(血肌酐×尿尿素)/(血尿素×尿肌酐)]×100%。Dewitte等[10]研究发现，FEU<40%是鉴别短暂性AKI和持续性AKI的一项敏感和特异性指标，尤其是对那些使用利尿剂的患者。对于短暂性AKI患者，FEU从第1天至第7天逐渐升高，在第3天>40%，而SCr却逐渐降低；对于持续性AKI患者，FEU从第1天至第7天始终>40%。后续也有一系列研究[17,25]对FEU能否鉴别短暂性AKI和持续性AKI进行了讨论，结果却都与Dewitte等的结论相反。且在合并感染的患者中，细胞因子能干扰尿素转运蛋白活性，FEU的诊断效能大大减低[24]。因此FEU的意义还需要进一步探讨。

2.3 FENa联合FEU

FENa和FEU单独使用的临床诊断价值有待商榷。Vanmassenhove等[14]纳入107例脓毒症合并AKI的患者(采用RIFLE标准)，记录患者纳入试验起始、第4小时、第1天的血尿结果进行计算分析，结果表明高FENa联合高FEU值提示短暂性AKI，而高FENa联合低FEU则提示持续性AKI。关于二者联合鉴别诊断的价值，目前未发现有更多的研究。

2.4 尿金属蛋白酶组织抑制因子2和胰岛素样生长因子结合蛋白7抗体

尿金属蛋白酶组织抑制因子2(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7抗体(insulin like growth factor binding protein 7,IGFBP7)以及NephmCheck Test[NC=(TIMP-2×IGFBP7)/1 000]预测AKI肾功能恢复方面的研究较少。Daubin等[26]的一项单中心、前瞻性观察性研究纳入了101例重症AKI患者，采用KDIGO诊断标准1 d内4次采集新鲜尿液进行检测(H0，H4，H12，H24)。结果发现，在H0和H4时间点，短暂性AKI组的NC评分均高于持续性AKI组(0.87vs0.13,P=0.035;0.13vs0.05,P=0.013)；而在H12和H24时间点，2组的NC评分无统计学差异；H4-H0(-0.45vs-0.07,P=0.0002)、Hl2-H4(-0.02vs0.01,P<0.0001)的NC评分绝对值差异在短暂性AKI组更显著。虽然试验得出了一些有意义的结果，但其鉴别诊断效能均较低。

鉴别短暂性与持续性AKI的前提是对AKI做出早期诊断，但目前AKI的诊断标准仍是基于SCr和尿量的变化，并不能及时地反映肾功能的变化。SCr的升高通常会比肾小球滤过率变化延迟48～72 h，采用SCr诊断AKI可能会延误48～72 h。具体原因为：(1)肾脏功能必须达到一个稳态时，SCr才有诊断价值；(2)SCr日产量与肌肉含量有关，但随着年龄的增加，肌肉量逐渐减少，因此在相同水平的肾功能时，老年人的SCr值应该更低一些；(3)SCr并不能敏感地反映肾功能的实时变化，SCr的升高通常会比GFR变化延迟48～72 h，即采用SCr诊断AKI可能会延误48～72 h；(4)患者SCr的基线值常常无法知晓，导致AKI的发病率始终存在高估或低估；(5)超过一半以上的住院患者在整个住院期间从未接受或者只接受过1次SCr值检测，仅有25%的住院患者检测了2次以上SCr值，这对于老年短暂性AKI则容易漏诊。近几年的研究着重于发现新的AKI早期敏感生物标志物，比如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子-1、白细胞介素-18、胱抑素C、神经生长因子蛋白-1、单核细胞趋化蛋白-1 等，为早期发现AKI提供了保障。但这些新的标志物仍存在一些局限性，也不能对短暂性与持续性AKI进行鉴别，临床上仍需要更加广泛深入的研究。

3 短暂性与持续性AKI的治疗

AKI病程早期具有可逆性，但治疗窗较窄。一旦进入损伤期，终点事件(死亡或尿毒症发生)发生率超过30%。因此，早期诊断和及时识别短暂性AKI、阻断引起持续性AKI的可逆危险因素，是避免肾脏损伤进一步加重、减少并发症、改善预后的重要手段。首先应查找和纠正肾前性和肾后性因素，并仔细检查患者用药情况，立即停用可能的肾毒性药物，严格监测患者每日尿量(出入量)、体质量变化和心肺功能情况，保证患者的血容量正常和平均动脉压的稳定，加强营养支持、避免各种并发症的发生。持续性AKI出现时应当高度警惕，并开展进一步的治疗方案的评估。首先需再次明确AKI的病因并开展额外的肾脏功能监测，包括尿沉渣、蛋白尿、生物标志物和(或)影像学检查等。在必要时，需向其他专科医师请求多学科联合诊断，尤其对于明确罕见的AKI病因(如肿瘤溶解综合征、血栓性血小板减少性紫癜和胆固醇栓塞综合征等)。

对于严重的AKI进行RRT是不可缺少的。但AKI的RRT在很多方面仍没有定论，包括何时开始RRT、治疗时间、治疗方式、抗凝方式和治疗剂量等，临床上的应用更有赖于医师的经验。尽管最近有AKIKI、ELAIN等的随机对照试验结果，我们仍不能提供关于RRT启动时机的明确答案。但总的原则为：AKI早期应进行液体复苏，尽快恢复循环容量，而在24～48 h后则应限制液体入量，避免液体过负荷。因此，区分短暂性AKI与持续性AKI也有利于治疗方案的选择。短暂性AKI多由肾前性因素所致，因此积极的液体复苏十分必要，而RRT的启动则应尽量延迟；相反，持续性AKI更有可能进展为肾功能衰竭，因此应该进行限制性液体复苏，并尽可能在出现明显的高钾血症、严重的代谢性酸中毒以及容量过负荷之前开启RRT。

4 短暂性与持续性AKI的预后

澳大利亚的一项大型多中心回顾性研究，对20 126例中位年龄>65岁的老年患者进行了分析，作者采用RIFLE诊断标准，将短暂性AKI定义为AKI发生3 d内SCr<1.5倍基线SCr水平，结果发现，短暂性和持续性AKI都与较差的预后独立相关，而持续性AKI的患者比短暂性AKI的患者死亡风险更高[15]。同样地，Choi等[16]回顾性分析了2 110例平均年龄63岁的急性心肌梗死患者，采用KDIGO诊断标准，将短暂性AKI定义为患者出院时SCr<115 μmol/L，结果发现，237例(11%)AKI患者中短暂性AKI比例为65%，平均年龄68岁，持续性AKI比例为35%，平均年龄73岁；结果提示短暂性AKI与持续性AKI均是患者死亡的独立危险因素。而在另一项多中心回顾性研究中，Perinel等[12]采用AKIN诊断标准，纳入6家ICU病房283例重症AKI患者，短暂性AKI定义为AKI 3 d内尿量恢复或SCr恢复到基线水平，结果发现，持续性AKI患者比例(61.8%vs38.2%)和AKI 3期患者比例(42.9%vs30.6%，P=0.04)较短暂性AKI高，但住院病死率较短暂性AKI低(61.1%vs70.4%，P=0.01)；结果显示AKI 3期(P=0.03)是患者住院期间死亡的独立危险因素，而短暂性AKI(P=0.86)和持续性AKI(P=0.30)对患者预后没有显著影响。我们曾对652例中位年龄87岁的高龄老年AKI患者与90 d预后的关系进行了研究，短暂性AKI定义为AKI发生3 d时SCr下降至基线水平，肾功能恢复；持续性AKI定义为AKI发生3 d时SCr无下降(>基线SCr水平)。结果显示，随着AKI分期的增加，患者90 d病死率逐渐增加；短暂性AKI患者90 d生存状况整体好于持续性AKI患者，只有AKI 3期患者生存状况比持续性AKI 1期患者差(P<0.001)；多因素分析结果显示持续性AKI是患者90 d死亡的独立危险因素，也是存活患者进展至慢性肾疾病的独立危险因素，而短暂性AKI对患者预后没有显著影响。基于现有研究选择的患者人群、年龄、疾病特点、AKI诊断标准等存在差异，且目前无统一的关于短暂性AKI和持续性AKI的定义和标准，因此，对于二者之间近期及远期预后差异仍不确定。

5 结语

综上所述，AKI概念和诊断标准近年来有较大的进展，目前主要有4个AKI诊断标准：RIFLE标准、AKIN标准、KDIGO标准及最新的ADQI标准，但诊断核心仍然依赖于SCr水平、尿量等不太敏感和可靠的指标，不能做到早期诊断，也不能区分短暂性AKI和持续性AKI。同时，传统观点认为短暂性AKI多为肾前性因素引起，而持续性AKI多为肾小管损伤引起，但上述观点循证医学证据不足，并不完全成立。对于短暂性AKI的患者来说，主要采取保守治疗措施，RRT应延迟进行，而对于持续性AKI的患者则应尽早开始RRT。但AKI 患者开始RRT最佳时机仍然具有争议，主要是由肾功能能否恢复以及何时恢复的不确定性导致的。AKI可发生于医院各科室，有研究发现AKI患者的病死率、透析需要率与未及时请肾脏专科医师会诊的比率呈正相关[27]。因此，临床医师必须更加意识到AKI及其不良影响，在现有诊断模式中积极检测SCr的动态变化，广泛推广AKI诊断标准和定义，加快研发更好的肾脏损伤标志物，这对AKI患者的及时诊治、减少并发症、降低病死率尤为重要。