吸烟与支气管哮喘研究进展

程安琪，佟训靓，王 辰

我国是世界上最大的卷烟生产及消费国[1]，最新的全国吸烟流行病学调查显示我国现有吸烟者人数已达到3.16亿，较2010年增加了1 500万，男性吸烟率更是高达52.1%[2]，给社会带来严重的经济及疾病负担。

随着经济发展、工业化进程以及人们生活方式的改变，支气管哮喘(简称哮喘)的患病率也呈现快速上升方式，目前全球至少有3亿哮喘患者，仅中国就有患者约3 000万[3]。吸烟作为哮喘急性发作、发展为固定性气流受限的风险因素[4]，对哮喘的发病、临床特征、病情控制等多方面有明显的影响。基于我国吸烟者人数居世界首位这一事实，关注吸烟与哮喘的关系至关重要。本文从流行情况、临床表现、发病机制、治疗方法等多个角度对吸烟与哮喘关系的文献及研究进行综述。

1 吸烟与哮喘发病的流行病学现状

早期流行病学研究，通过横断面或病例对照研究初步揭示了吸烟人群患哮喘的风险显著高于非吸烟者[5-7]，且哮喘的患病风险与性别有关。Toren[8]等学者对15 813名20～50岁之间的瑞典人群进行了横断面调查，发现与从不吸烟者相比，女性吸烟者患哮喘的发病率比值(Incidence Rate Ratios，IRRs)为1.6(95%置信区间1.0～1.6)；加拿大国家人口健康调查数据显示，女性吸烟者患哮喘的风险比不吸烟者高70%，而在男性中未见此差异[9]。我国开展的覆盖8个省市16万余人群的横断面调查数据同样显示，吸烟者哮喘的患病率高于不吸烟者(1.79%vs. 1.06%，P<0.001)，OR值1.70，95%置信区间1.55～1.86[10]。为了明确吸烟是否为哮喘的致病因素，Polosa等[11]进行了队列研究，基线纳入过敏性鼻炎患者并前瞻性随访10年，证实吸烟与新发哮喘显著相关(OR值2.98，95%置信区间1.81～4.92)，且存在明显的剂量-效应关系，吸烟指数为1～10包·年、11～20包·年、21及以上包·年的吸烟者患哮喘的OR值分别为2.05、3.71、5.05。上述研究表明，吸烟与哮喘发病显著相关，在吸烟人群中进行筛查及早期干预有助于哮喘的防治。

2 吸烟对哮喘表型及临床结局的影响

与不吸烟的哮喘患者相比，吸烟的哮喘患者症状更严重、生活质量更低，因为频繁住院消耗医疗卫生资源更多[12-15]，且吸烟会导致哮喘发作频率增加[16]、致死性哮喘发作增加[17]、病死率增加[18]。

与上述临床表现一致的是，吸烟的哮喘患者疾病严重程度也更高[12-15]。Polosa等[19]队列研究发现吸烟状态及吸烟年限与哮喘的严重程度显著相关，且存在剂量-效应关系。在吸烟指数大于20包·年的吸烟者中，哮喘严重程度的相关度最高(OR值5.59，95%置信区间1.44～21.67)。除了对疾病严重程度这一静态的评估外，临床更关注的还有哮喘的控制程度，英国[20-21]、瑞典[22]、法国[23]、美国[24]等多个国家的人群调查数据均显示吸烟与哮喘控制不良显著相关，Polosa等[19]队列研究还发现，吸烟状态及吸烟年限与哮喘控制不良同样存在剂量-效应关系。

吸烟可以导致哮喘患者出现急性支气管收缩，尤其是对于基础肺功能差的患者。长期吸烟使哮喘患者的肺功能进行性下降，多个前瞻性研究发现吸烟的哮喘患者比不吸烟的哮喘患者肺功能恶化速度更快[25-28]；Tommola[29]等通过对吸烟的哮喘患者进行12年的随访发现，吸烟对哮喘患者肺功能下降速度的影响存在剂量-效应关系，吸烟指数大于等于10包·年的患者第一秒用力呼气容积(Forced Expiratory Volume in the first second，FEV1)平均每年下降54 ml，显著高于吸烟指数小于10包·年时的36 ml(P=0.003)。

吸烟的哮喘患者对糖皮质激素治疗的反应一直是近年关注的热点。哮喘规范化治疗推荐长期、规律使用吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)，以改善呼吸道症状、提高肺功能、提高生活质量、降低病情恶化及哮喘相关住院或死亡的风险[4]，ICS也是一线首选治疗方案，而吸烟会导致哮喘患者对激素治疗的敏感度下降[30-37]。一项多中心、安慰剂对照、双盲、交叉设计试验发现，吸入倍氯米松可显著改善不吸烟哮喘患者的肺功能，而在吸烟者中则没有此效果[32]。长期ICS治疗的影响尚不明确，但有初步证据表明，吸烟的哮喘患者对糖皮质激素在降低气道高反应性、减少急性加重次数、延缓肺功能下降方面的作用敏感度减低[35-37]。被评为哮喘控制“里程碑”的GOAL研究，比较了单独使用吸入氟替卡松及联合吸入沙美特罗两组患者1年的病情控制情况，发现吸烟状态显著影响哮喘控制程度(现在吸烟者vs.从不吸烟者：OR值2.757，95%置信区间 2.061～3.689，P<0.001；曾经吸烟者vs.从不吸烟者：OR值1.274，95%置信区间 1.031～1.574，P=0.027)，且吸烟者比不吸烟者的急性加重次数增多(氟替卡松组：0.35vs. 0.17次/年，氟替卡松/沙美特罗联合组：0.20vs. 0.13次/年)[35]。吸入糖皮质激素减缓肺功能下降速度的作用在重度吸烟者中减弱，而轻度吸烟者中无此现象[37]；在一项为期10年的观察性研究中，不吸烟的哮喘患者使用ICS后肺功能FEV1每年下降的速度为23 ml，而吸烟者的下降速度为31 ml[36]。

3 吸烟对哮喘内型的影响

吸烟导致哮喘症状控制不佳、肺功能恶化加快、糖皮质激素治疗敏感度减弱等不良结局的具体机制尚不明确，但可能与吸烟哮喘患者的内型有关。

越来越多的证据表明，吸烟和炎症均可以引起哮喘内型的重要变化，即痰、气道和肺实质中大量活化的巨噬细胞及中性粒细胞占据优势，类似于早期的慢性阻塞性肺疾病[38-39]。由此推测，持续暴露于烟草烟雾会导致或者协同促进哮喘患者气道的炎症及重塑反应，并进一步解释肺功能下降加速以及气流阻塞程度增加。中性粒细胞也可通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶，并通过诱导支气管上皮杯状细胞和黏膜下腺体的黏蛋白基因而导致黏液高分泌。慢性黏液高分泌是肺功能加速下降的危险因素之一，更重要的是，气道中性粒细胞的数目与肺功能下降速度相关[40]。大多数吸烟哮喘患者的气道表现为非嗜酸细胞型，与非吸烟者相比，吸烟者气道的肥大细胞数量增加[41]。吸烟和哮喘对于炎症反应影响的比例在不同个体中有所区别，取决于吸烟的年限及数量、哮喘的患病时间及严重程度。人体和动物实验均发现多环芳烃(烟草烟雾中的一种颗粒)可以引起过敏性免疫反应并增强T辅助细胞(T-helper，Th)2型炎症[42-43]。持续暴露于烟草烟雾还可以引起Th1介导的炎症反应[38-39]。鉴于Th1/2共同参与的炎症反应是哮喘向严重表型进展的关键事件[44]，持续吸烟的哮喘患者可能病情更重。

中性粒细胞通常对糖皮质激素没有反应，推测吸烟通过引起哮喘气道中性粒细胞为主的内型[38-39]，影响哮喘治疗的效果。氧化应激也是吸烟哮喘患者对糖皮质激素治疗反应不佳的原因之一。烟草烟雾诱发的氧化应激反应不仅激活了核因子-κB途径，而且还通过对组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)2的转录后修饰改变了HDAC/组蛋白乙酰转移酶的平衡[45-46]。另有研究发现，吸烟的哮喘患者体内糖皮质激素受体α：β比例下降[47]，也可能与糖皮质激素治疗反应差有关。

4 戒烟对哮喘临床治疗的影响

戒烟对于整体健康的好处显而易见，对于哮喘控制也有针对性的好处。目前关于吸烟对哮喘症状、肺功能、糖皮质激素治疗反应的研究较多，只有少数研究观察了戒烟对于哮喘结局的影响，并发现成功戒烟的哮喘患者在症状及肺功能方面均有提高。Fennerty等[48]最早进行了相关研究，共14例哮喘患者参加，其中7例坚持戒烟24 h、7例戒烟7 d，尽管症状评分及支气管扩张剂的使用在戒烟前后没有明显变化，两组患者的呼气峰流量(Peak Expiratory Flow，PEF)值均有明显的改善；且在戒烟7 d的患者中，有4例自述症状有所改善。在Tonnesen等[49]进行的前瞻性研究中，哮喘患者分为戒烟组、吸烟减量组、持续吸烟组，结果显示戒烟组的患者哮喘相关生活质量显著改善，夜间和日间急救β2受体激动剂用量、ICS用量、日间哮喘症状和气道高反应性明显降低，而吸烟减量组相应改变幅度较小，提示可能存在剂量-效应关系。另一项前瞻性研究对戒烟哮喘患者随访1年，同样发现气道高反应性明显改善[50]。Chaudhuri等[51]比较了哮喘患者戒烟6周后的肺功能情况，发现平均FEV1改善了407 ml(95%置信区间21～793，P=0.040)，不仅如此，戒烟后患者的痰中中性粒细胞比例下降(P=0.039)，表明戒烟对于气道炎症可能存在良性作用。

上述研究表明戒烟对于改善哮喘患者临床结局的重要性，医务人员有责任向哮喘患者告知吸烟对疾病造成的额外风险并进行戒烟干预。调查显示吸烟的哮喘患者中约51%有戒烟意愿[21]，但由于尼古丁具有较强的成瘾性，哮喘患者的戒烟成功率并不高。

5 吸烟哮喘患者的临床综合治疗

5.1 戒烟治疗

对于吸烟的哮喘患者，首先应该考虑戒烟，目前能够明显提高长期戒烟率的有效方法包括戒烟劝诫、戒烟咨询、戒烟热线和戒烟药物[1]。对于所有吸烟者都可以使用国际通用的“5A”方案进行戒烟劝诫，包括询问(Ask)吸烟情况、建议(Advise)戒烟、评估(Assess)戒烟意愿、提供戒烟帮助(Assist)和安排(Arrange)随访[52]。戒烟咨询无论是单独使用还是与其他方法联合使用，都会明显提高戒烟效果[53]。戒烟专业人员的咨询可增强吸烟者戒烟的决心，帮助他们处理戒烟过程中出现的问题，并指导吸烟者按照正确的方法最终戒烟[1]。如果无法进行面对面的咨询，也可以采用戒烟热线进行干预。由于热线具有方便易及、服务对象广泛的优点，可以大力推广。1985年澳大利亚开通全球第一条戒烟服务热线，香港地区于2000年开通了我国第一条戒烟热线[54]，2016年我国开通全国专业戒烟热线(400 808 5531)，可由经过专业培训的人员为吸烟者提供戒烟咨询。

除了戒烟咨询外，对于有戒烟意愿或者戒烟困难的吸烟者给予药物治疗，可以更有效地提高戒烟成功率。目前指南推荐的能够有效提高长期戒烟率的一线戒烟药物共3类，包括尼古丁替代疗法(nicotine replacement therapy，NRT)类药物、盐酸安非他酮缓释片和伐尼克兰[52,55]。

NRT类药物通过向人体释放尼古丁以替代或部分替代吸烟者通过吸烟获得的尼古丁，从而减轻戒断症状，以NRT类药物辅助戒烟安全有效，可使长期戒烟的成功率增加1倍[56]。盐酸安非他酮缓释片的作用机制包括抑制多巴胺及去甲肾上腺素的重摄取，增加脑内多巴胺水平，缓解戒烟后的戒断症状；另可阻断尼古丁乙酰胆碱受体，减少吸烟的欣快感，使6个月以上长期戒烟率增加1倍[1]。对于重度吸烟成瘾的患者，还可以联合应用NRT类药物和盐酸安非他酮缓释片，戒烟效果更佳。伐尼克兰是α4β2尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂，同时具有激动和拮抗的双重调节作用，起到缓解戒断症状和减少吸烟欣快感的双重作用，使长期戒烟率提高2倍以上[57]。NRT类药物为非处方药，盐酸安非他酮缓释片和伐尼克兰均为处方药物，在使用前应咨询专业医生，并在指导下使用。

5.2 哮喘药物治疗

除了戒烟之外，现有哮喘的指南针对吸烟者的用药建议与非吸烟者并无区分。但是哮喘患者中吸烟者的比例并不低，这部分人群在临床结局及治疗反应上也具有独特性，大多数药物相关研究在入组时排除了现在吸烟者或既往重度吸烟者，使得指南缺乏针对吸烟者的有效建议，值得后续研究的关注[58]。

糖皮质激素是哮喘抗炎治疗中的关键药物，由于吸烟者对ICS敏感性下降，他们是否还适用ICS或者如何调整是需要关注的重点。目前研究建议吸烟者还是应当使用ICS，理由如下：(1)长期的ICS治疗可以延缓部分吸烟哮喘患者的肺功能下降[36-37,59]。(2)由于吸烟史及气道炎症的个体差异，并不是所有吸烟者都对ICS治疗敏感度差。尽管如此，多数吸烟的哮喘患者使用ICS后很可能仍有症状，鉴于长效β2受体激动剂对于这部分人群的治疗效果[25，35,60]，可能在升阶梯治疗选择时优先于增加ICS剂量。在吸烟的轻-中度哮喘患者中，与加倍氟替卡松剂量相比，每日两次联合吸入氟替卡松/沙美特罗(250/50 μg)，可显著改善气道高反应以及气道口径[61]。GOAL研究因果分析发现吸烟的哮喘患者联合使用氟替卡松和沙美特罗时每年平均急性发作次数为0.20次，少于单独应用氟替卡松时的0.35次[35]。

除此以外，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在临床研究中被发现可以改善吸烟的轻度哮喘患者晨起PEF值，而在非吸烟者中没有此作用，提示吸烟者使用白三烯受体拮抗剂可能获益更大[32]。一项双盲、随机、平行对照研究将1 019例吸烟的哮喘患者分为口服孟鲁司特、吸入氟替卡松、安慰剂三组，干预6个月后发现孟鲁司特及氟替卡松两组的患者哮喘控制天数均较安慰剂组明显提高，且吸烟指数大于11包·年的患者使用孟鲁司特改善更多[61]。孟鲁司特联合用药对于吸烟哮喘患者的疗效尚不明确。

也有研究发现，对于吸烟的哮喘患者，尤其是合并持续气道阻塞者，使用吸入噻托溴铵可显著改善肺功能[62-63]。

综上所述，吸烟与哮喘的关系日益受到重视，目前研究已揭示吸烟是哮喘发病的影响因素之一，且对于哮喘的临床表型、药物治疗效果、控制水平及结局和预后均有一定的影响，其机制可能与吸烟引起的气道内型以中性粒细胞为主有关。但是吸烟对哮喘确切的影响通路及机制、吸烟的哮喘患者如何进行临床管理、是否有更针对性的治疗方案尚不明确。未来的研究需进一步针对吸烟哮喘患者这一表型开展，包括从分子、细胞、动物模型等多个层次进行实验，阐明吸烟引起的哮喘气道内型改变及具体机制；从临床开展药物治疗研究，探索吸烟哮喘患者的ICS使用、调整策略及非激素类药物的使用建议；从加强戒烟干预角度明确戒烟对于哮喘结局的影响以及戒烟后哮喘患者如何管理等。若能明确上述问题，有望为哮喘的预防及诊治提供更充分的科学依据，以期进一步降低哮喘疾病负担。