基于昼夜节律探析影响卒中发病时间的相关因素

李佳林，任小巧

目前，我国卒中防控形势严峻，急需采取更多有效的预防与控制措施[1]。昼夜节律作为生物体控制生理功能和行为活动的内源性机制，却未在卒中一级预防的过程中引起广泛关注，本文基于昼夜节律的现代生物医学研究成果，综合分析影响卒中发病时间的深层次原因，探讨相关危险因素与昼夜节律之间的紧密联系，以期为健全卒中防控策略指明新的方向[2]。

1 卒中的发病时间受昼夜节律的影响

现代生物医学的研究已经证实，位于视交叉上核的中枢时钟系统和位于肝脏、心脏等其他器官的外周时钟系统共同构成昼夜节律的同步机制，使人体的昼夜节律保持处于约24 h的时间周期[3]。临床研究表明，卒中发病夜间0∶00～6∶00最低，上午6∶00～12∶00最高。缺血性卒中和出血性卒中差异不大，缺血性卒中多发于清晨醒后2 h，同样，出血性卒中也具有清晨高发的特点[4-5]。大量的研究显示卒中发病时间的昼夜差异与发病的危险因素密切相关，血压、血糖、血脂、Hcy等相关因素均不同程度受昼夜节律的影响，而昼夜节律紊乱增加了卒中的发病风险，这可能是导致卒中发病存在显著的昼夜差异并具有周期性变化的部分原因。因此，昼夜节律作为生物体固有的生命特征之一，理应在健康管理和疾病防治的过程中受到高度重视。

2 影响卒中发病的危险因素受昼夜节律的调控

2.1 血压的昼夜节律变化影响卒中发病时间 昼夜节律通过影响血压的正常调节模式，促使卒中在清晨和上午表现出高发的周期性特征。肾素-血管紧张素系统、交感神经系统、自主神经活性、血液流变等使正常人血压的昼夜变化趋势呈“双峰一谷”的长柄形曲线，又称“杓型血压”，即随早晨清醒起床而上升，日间持续处于较高状态，晚上血压逐渐下降，在睡眠过程中降至最低，凌晨1∶00～3∶00是最低状态[6]。人醒后2 h内，血压升高应≤25 mm Hg，夜间血压相比白天下降不超过10%。血压昼夜节律异常和晨峰现象是卒中的独立预测因子[7]。与杓型血压相比，非杓型血压的高血压患者卒中发生风险较高[8]。而晨峰现象可触发动脉硬化斑块破裂和凝血瀑布，造成高血压患者血栓栓塞的高发[9-10]。此外，独立于动态平均收缩压及年龄因素的影响，清晨血压每升高10 mm Hg，卒中风险增加44%，颈动脉粥样硬化相对风险增加5倍，特别是收缩压每增加10 mm Hg，卒中风险增加22%[11-12]。因此，保持昼夜节律的稳定，降低晨峰血压过度增高的危害，应成为规避和预防卒中发病的重要措施。

2.2 血糖的昼夜节律变化影响卒中发病时间人的血糖水平受昼夜节律的影响，始终保持动态平衡的节律性波动，其趋势表现为凌晨2∶00～3∶00最低，4∶00～6∶00以后逐渐升高，空腹血糖水平在清晨急剧升高或胰岛素需求明显增加被称为“黎明现象”。黎明现象的产生是生长激素、胰高血糖素、皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增多，伴随胰岛素抵抗增加、肝和外周组织胰岛素降低等多种激素不平衡分泌引起的一种清晨高血糖状态[13]。黎明现象引起的血糖异常波动比绝对血糖水平更易对脑血管造成深远的负面影响，增加卒中的发病风险[14]。而糖尿病作为卒中的独立预测因子，患者应注重保持血糖的昼夜节律稳定，减轻黎明现象的危害程度更是契合了高发时段内降低卒中发病风险的合理需求。

2.3 血脂的昼夜节律变化影响卒中发病时间 肝脏和肠道作为脂类物质代谢的重要器官，也是外周时钟系统的组成部分，在中枢时钟系统的支配下，脂类物质的吸收及载脂蛋白的生成都表现出昼夜节律的特征，而高脂血症不仅加快了脂类在血管内的沉积，而且脂类代谢的昼夜节律出现紊乱，加快了高血脂并发症的形成过程，引发动脉粥样硬化的病变进而增加卒中的发病风险[15-16]。同时，引起动脉粥样硬化的全身性影响因素如造血及自身细胞活动如内皮细胞活化、巨噬细胞活动和血管重塑均不同程度受到昼夜节律的控制[17]。由此可见，恢复脂类正常代谢的调节模式，是降低高血脂并发症发生风险的关键性举措，有助于降低卒中的发病风险。

2.4 同型半胱氨酸的昼夜节律变化与卒中的发病时间 血浆中的Hcy表现出昼夜节律特征的浓度变化，其中，hClock基因是引导Hcy节律性波动的关键基因[18]。有研究显示，血浆Hcy每升高5 μmol/L，卒中发病风险增加59%，而Hcy每降低3 μmol/L，卒中发病风险可降低约24%[19]。同时，血浆Hcy升高，可使患动脉粥样硬化性血管疾病的风险增加2～3倍[20]，而高同型半胱氨酸血症易出现血管内皮细胞功能障碍、促血管平滑肌细胞增殖、增加血管僵硬度等多种病变进而促发卒中。因此，合理调控Hcy正常的规律性波动，避免引发昼夜节律的紊乱对于保护大脑血管功能和状态进而有效预防卒中在高发时段发病都大有裨益。

3 基于昼夜节律健全卒中防控策略

3.1 防治药物的适时服用 昼夜节律现已成为时间药理学的研究热点，生物钟基因被认为可能是药物潜在的作用靶点，因此，探究生物钟基因与疾病、药物、毒物的关系可为药物使用及新药开发提供新思路[21]。临床上可根据卒中高危人群的血压、血糖、血脂和Hcy等指标的昼夜节律变化，适时调整用药时间、剂量和剂型，注重发挥药物的长效作用，加强高发时段的重点防控，从而有效降低卒中发病风险。

3.2 生活方式的适时调整 建立正确的生活方式对于卒中的预防尤为重要。吸烟、缺乏锻炼、饮酒、肥胖等不良生活方式不同程度诱发卒中的发病[22]。如吸烟易降低HDL-C、促进血小板聚集、增加纤维蛋白原含量、加快动脉粥样硬化进程，增加卒中发生风险；大量饮酒易激活肾素-血管紧张素系统、内皮素、胰岛素皮质醇、交感神经系统、抑制血管舒张，加上高盐饮食都能够引发血压升高。更重要的是，以上不健康的生活方式，扰乱了中央及外周时钟系统的稳定状态，破坏机体正常基础代谢和生理功能，造成血压、血糖、血脂等指标的异常波动，加剧了卒中的发病风险[23-26]。基于以上认识，针对卒中高危人群进行生活方式的指导（少盐、少油、低脂饮食、不抽烟、少饮酒、加强锻炼等），干预和调整饮食、锻炼、睡眠等行为活动的时间，保持血压、血糖、血脂及内分泌正常的节律性变化，对于丰富和细化卒中的防控策略，提升卒中高危人群的生活质量，以及全面防范和减低高发时段内卒中发病风险都至关重要。

综上所述，随着卒中危险因素的数量不断增加，危害程度日益加深，基于昼夜节律探讨卒中发病的时间规律和诱发机制，适时采取防控措施合理降低相关因素的危害，保持自身昼夜节律的稳定，是改进和完善卒中防控策略的新方向，对于降低高发时段内卒中发病，促进国民整体健康水平的显著提高具有广泛而深远的现实意义。

【点睛】影响卒中发病时间的相关因素与昼夜节律密切相关，应完善和健全卒中防控策略。