合并脑梗死的肥厚性硬脑膜炎1例

李矜玥，于美玉，焦卓敏，张雪梅

肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是硬脑膜的一种非特异性的炎症反应，病理表现为硬脑膜的慢性纤维炎性增厚。HCP的发病率较低，可累及硬脑膜的不同区域，因此临床表现呈多样性，症状包括：头痛、癫痫、无力、感觉障碍及颅神经麻痹。其发病过程和许多疾病密切相关。临床上最终确诊HCP较难，误诊率极高。若未能早期给予治疗，HCP的症状将会在数月内迅速加重，神经系统累及的范围进一步扩大，患者的生活质量明显受累，由此可见HCP的早期诊治是十分重要的。以下为1例合并脑梗死的HCP的病例报道。

1 病例介绍

患者，女性，46岁，因“头痛伴恶心呕吐4月余，服药后认知障碍2日”于2017年5月19号入院。患者2017年1月无明显诱因出现双侧颞部搏动样头痛，呈持续性，伴有恶心呕吐，自述呕吐为喷射样，呕吐物为胃内容物，服止痛药可缓解。2017年2月在当地医院进行检查，未发现明显异常，予静脉点滴对症支持治疗，头痛未见好转，反而加重，口述分级评分（verbal rating scale，VRS）可达10分。2个月间反复因头痛住院治疗，但未发现明确病因。2017年4月行头部CT检查示小脑幕缘密度增高，考虑蛛网膜下腔出血（图1）。行MRI增强扫描可见：大脑镰、小脑幕有增强效应（图2）。MRA检查显示：左侧颈内动脉动脉瘤（图3）。后行动脉瘤介入手术，术后头痛症状略好转。术后10 d余，头痛症状再次加重，此次为双侧枕部胀痛，再次入院。患者因长期恶心呕吐，进食少，体重进行性下降，入院时体重约为60 kg。PET-CT检查显示：脑动脉瘤术后改变，左侧颈内动脉区可见结节状致密影；大脑镰、小脑幕内均可见均匀略高密度影。余双侧大、小脑半球、基底节区及丘脑等CT影像学及18F-氟代脱氧葡萄糖分布未见异常。给予消炎补液治疗。患者入院2 d前自行口服“老鼠药”，后出现精神症状，就诊于我院。病程中，患者食欲下降，饮食量少，4个月来体重下降至50 kg，其他一般状态尚可。

既往史：既往无其他疾病病史。无吸烟、饮酒史。家族无类似疾病病史。

体格检查：体温37.7 ℃，血压135/74 mm Hg，心率50次/分，呼吸16次/分。心肺腹未见明显异常。神经系统检查：谵妄状态，查体不能配合，慢性消耗病容，双眼各向活动自如，双侧瞳孔等大同圆约3.0 mm，转头转颈自如，四肢肌力肌张力粗测正常，反射、感觉、共济查体等不能配合。颈强阳性，克尼格征及布鲁辛斯基征阴性。

实验室检查：

图1 患者头颅CT结果（2017年4月）

图2 患者头颅增强MRI结果（2017年4月）

图3 患者头颅MRA结果（2017年4月）

丙氨酸氨基转移酶104 U/L，天冬门氨酸氨基转移酶165 U/L，胆碱酯酶4368 U/L，肌酸激酶268 U/L，乳酸脱氢酶280 U/L，血钾2.4 mmol/L，血氯90 mmol/L，白细胞计数10.5×109/L，中性粒细胞百分比82.8%，淋巴细胞百分比10.5%，血红蛋白106 g/L，红细胞计数3.32×109/L，叶酸3.1 mmol/L，维生素B12883 mmol/L，抗核酸抗原抗体（antinuclear antibody，ANA）谱阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）阴性，乙肝病毒表面抗体（+），乙肝病毒核心抗体（+）。抗甲状腺过氧化物230.13 IU/mL，抗甲状腺球蛋白抗体35.34 IU/mL，hs-CRP为13.87 mg/L。腰穿检查：颅内压270 mm Hg，外观无色透明，潘氏试验弱阳性，细胞计数30个，脑脊液氯离子117 mmol/L，脑脊液总蛋白778 mg/L，脑脊液免疫球蛋白G指数为1.71。

入院诊断：

肥厚性硬脑膜炎？

药物中毒？

左颈内动脉动脉瘤栓塞术后

低钾血症

治疗经过：入院后因患者低钾血症立即给予静脉补钾及灌肠补钾。考虑精神症状为“鼠药”中毒及全身消耗性状态的结果，但家属未能提供鼠药成分，且服药时间过长，此时毒理学检查敏感性及特异性较低，未行毒理学检测。密切监测患者生命体征，给予患者促毒物排泄、静脉营养治疗。患者发热及血象高可能是系统性疾病所致，但也不能除外感染可能，所以给予患者抗感染治疗。

入院第2天，患者突发右上肢无力，上肢不能抬举，下肢可以行走。查体：意识朦胧，查体不能完全配合，右上肢肌力2+级，右下肢肌力4级，余查体无变化。结合患者症状及查体，定位于上行网状激活系统及左侧皮质脊髓束，考虑患者可能发生脑梗死，急行头部CT检查，结果显示双侧脑室旁低密度影，小脑幕缘密度增高，脑沟裂变浅（图4）。头部DWI示左侧大脑半球多发片状弥散受限信号，诊断皮质下型分水岭区缺血性脑梗死（图5）。结合患者长期营养不良状态及较差的进食情况，考虑低血容量性病因可能性大，给予双重抗血小板、扩容、改善脑循环、保护脑组织治疗。

入院第3天时患者意识恢复，右侧肢体无力症状改善，上肢可抬举，下肢可行走。查体：神志清楚，言语流利，右上肢肌力3+级，右下肢肌力4级，左侧肢体肌力正常，右侧肌张力略高，左侧肌张力正常，腱反射活跃对称，未见明显感觉异常，共济查体正常。脑膜刺激征阴性。

由于患者头部CT上小脑幕高密度持续了1个月以上，腰穿脑脊液非血性，可以排除蛛网膜下腔出血的诊断，结合长期头痛史，考虑可能为HCP。相关检查及化验未能发现继发性病因（感染、自身免疫性疾病等），考虑特发性可能性较大。立即给予甲泼尼龙250 mg/d静脉点滴3 d，120 mg/d静脉点滴5 d，患者头痛症状明显减轻。考虑患者有抑郁倾向，给予患者文拉法辛75 mg口服，每日1次。之后甲强龙80 mg/d静脉点滴5 d后，改为泼尼松50 mg/d口服治疗。

出院时患者头痛及右侧肢体无力症状均明显改善，VRS为0分。查体：神志清楚，言语流利，双眼各向活动自如，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0 mm，转头转颈自如，右侧肢体肌力5-级，左侧肢体肌力正常，右侧肌张力略高，左侧肌张力正常，腱反射活跃对称，未见明显感觉异常，共济查体正常。脑膜刺激征阴性。出院时复查头部MRI增强扫描，可见硬脑膜病灶增强效应减轻，硬脑膜肥厚情况改善（图6）。出院后嘱患者早期以每周减10 mg泼尼松的速度进行激素减量，后期减慢撤药速度，最后以2片泼尼松长期维持治疗。

出院诊断：

特发性肥厚性硬脑膜炎

脑梗死

左侧颈内动脉系统

低灌注

左颈内动脉动脉瘤栓塞术后

抑郁状态

低钾血症

图4 患者头颅CT结果（2017年5月）

图5 患者头颅DWI结果（2017年5月）

出院后随访，当激素减量至40 mg时头痛症状再次复发。再次就诊，给予激素120 mg静脉点滴治疗，症状未缓解。转入上级北京协和医院进一步治疗，再次进行头部CT及增强MRI检查（图7～图8），并行硬脑膜活检，病理显示为致密纤维结缔组织，有较多淋巴细胞、浆细胞浸润。相关检查强烈提示为HCP的诊断。给予甲泼尼龙1000 mg每日1次静脉点滴3 d，之后减量为500 mg每日1次静脉点滴3 d后，改为口服泼尼松龙片60 mg每日1次，头痛症状明显缓解。出院后嘱咐患者2周减1片（5 mg），直至完全停药。半年后随访，患者恢复良好，无症状反复。

2 讨论

肥厚性硬膜炎（hypertrophic pachymeningitis，HP）是与硬膜炎性纤维增生相关的一类罕见疾病。虽然随着科学技术的快速发展，疾病的诊断手段进一步精进，但从1869年J.M.Charcot等[1]首次报道HP直至现在，世界范围诊断HP的病例仍然非常少。据日本Tomomi Yonekawa等[2]统计，2005-2009年全世界诊断的HP患者仅有159名，发病率约为0.949/10万，平均发病年龄是（58.3±15.8）岁。至今为止已发表的HP相关文章也仅有数百篇。

图6 患者头颅增强MRI结果（2017年5月）

图7 患者头颅CT结果（2017年7月）

图8 患者头颅增强MRI结果（2017年7月）

根据硬膜累及的部位可以将其分为颅脑型、脊柱型及颅脑脊柱共患型。临床上报道较多的为HCP，颅脑、脊柱两部位同时累及的HP罕见报道[3]。根据病因可将HP分为两类：原发性HP及继发性HP。继发性HP，即有明确的合并疾病或诱因，包括感染（莱姆病、梅毒、结核分枝杆菌、真菌、脑囊虫病、人体T细胞白血病病毒、假单胞菌导致的恶性外耳道炎等）、外伤、自身免疫性疾病（韦格纳肉芽肿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节病、白塞综合征、颞动脉炎等）、肿瘤（转移癌、淋巴瘤、脑膜瘤等）、其他混杂因素如血液透析、黏多糖病、鞘内药物注射等[4-5]。但绝大多数HP患者未能发现明确的致病原因，即原发性HP，又称特发性肥厚性硬膜炎（idiopathic hypertrophic pachymeningitis，IHP）[6]。IHP的女性发病率高于男性，平均发病年龄在（54.8±16.5）岁[2，7]。作为HP中最常见的类型，IHP的诊断需要排除其他继发性因素的可能。

头痛及颅神经损伤是HCP患者最常见的临床症状。Ian F.Parney等[8]发现，头痛、颅神经麻痹、共济失调的症状在颅脑型HP患者中分别占88%、62%及32%。头痛多局限于枕部，可作为唯一症状持续数年[9]。其他症状有癫痫、记忆力丧失、精神症状、意向性震颤、痛性眼肌麻痹、垂体功能紊乱、听力减退等。普遍认为头痛是由于局部或弥漫性的硬脑膜炎症导致，也有人推测可能是硬脑膜肥厚导致颅内压增高、脑水肿或脑积水所致。据Duangnapa Roongpiboonsopit等[7]统计，单纯以头痛起病的HCP患者约占12.5%。当硬脑膜严重肥厚压迫颅神经发出部位，会表现为颅神经麻痹症状。Ⅰ～Ⅻ颅神经损伤的病例均有报道。最常累及的颅神经是外展神经及动眼神经，其次是视神经、三叉神经、听神经、滑车神经，面神经[10]。另外，肥厚的硬脑膜还会压迫邻近的脑实质或静脉回流通路，导致局部神经系统缺损症状，表现为单瘫、偏瘫或癫痫。极少情况下，HCP可能合并颈内动脉梗阻、静脉窦阻塞及梗阻性脑积水。

MRI是HCP的主要诊断及疗效评估手段。增厚的硬脑膜可在MRI上表现为T1WI等或低信号、T2WI低信号及边缘高信号。而在增强扫描中，特别是T1WI中，多表现为高信号，这可能是硬脑膜的纤维组织及炎性反应区域表现。病灶多局限于第四脑室、双侧额叶、小脑幕等部位。颅底的病灶较少见。弥漫性硬脑膜肥厚患者中可见线性或结节状强化，结节状强化提示硬膜的不均匀增生，可能和硬脑膜的反复感染及不同部位的感染相关，此现象多提示不良预后。有时HCP患者的CT及MRI表现会被误诊为蛛网膜下腔出血，腰穿可帮助HCP的诊断。也有人推荐使用PET-CT作为诊断及治疗的一项评估检查[11]。

硬膜的病理活检有助于最终的诊断，可以对HP的病因学诊断提供线索，确定是否是结核性、真菌性或阿米巴性，这将决定进一步的治疗方案。IHP的病理结果多表现为增厚的纤维化硬膜，合并有慢性炎症细胞如淋巴细胞及浆细胞浸润所致的慢性炎症反应。HP患者病理还可见慢性非特异性颗粒样增生、淋巴滤泡形成、玻璃样变性、干酪样坏死、上皮样细胞及朗格汉斯细胞。颗粒样改变可出现在硬膜的不同区域，则提示HP在中枢神经系统的弥漫性累及。

对于继发性HP，主要的治疗方案是治疗病因，如曲霉菌性HP需要选择两性霉素B或氟康唑，而结核性HP需要抗结核治疗。目前IHP推荐的一线治疗为糖皮质激素。在使用糖皮质激素治疗前，必须明确IHP的诊断，排除其他诱因，特别是感染，否则糖皮质激素将会加重病情[12]。临床多采取激素冲击治疗，虽然有部分患者在激素减量过程常有症状反复，这可能是由于早期糖皮质激素治疗减量过快或不规律用药所致，但在调整了激素剂量后，症状大部分均可改善，这进一步证实激素冲击治疗的有效性[10]。另外，临床上不乏激素抵抗或在激素减量过程中反复发作的患者，在调整激素剂量后仍未见缓解，此时则需要额外的免疫抑制剂控制病情[13]。T.Bosman等[14]对入组的60名患者采用最多的治疗方案是糖皮质激素治疗（93%），其中糖皮质激素单药治疗占65%。在这些患者中，复发的患者占46%。另有一部分患者联合免疫抑制剂治疗，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤，病情均得到了长期控制。但并不是所有的患者合并免疫抑制剂治疗后均能得到症状缓解。据Tomomi Yonekawa 等[2]统计，单纯糖皮质激素治疗对于58.7%患者是有效的，而另外21.4%的患者在糖皮质激素合并免疫抑制剂后得到症状缓解。Duangnapa Roongpiboonsopit等[7]在给予患者糖皮质激素及硫唑嘌呤联合治疗后，临床症状完全康复、反复迁延发作及复发的患者率分别为40%、40%及20%。由此可见，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗虽有可观的治疗效果，但仍有一大部分患者无法得到症状缓解。有人建议使用利妥昔单抗治疗此类患者，相关的临床证据也证实了其良好的治疗效果，但将利妥昔单抗作为皮质激素抵抗HP患者的治疗方案还需要进一步的研究[15]。此外，手术去除增生的硬膜也是HP患者的可行性选择，而临床病例也发现术后患者的症状可得到迅速缓解[16]。但是，手术难以切除脊髓腹部的长节段病灶，仅能选择去除尽可能宽的受累硬膜，这限制了手术的适合人群。

本例患者以单纯头痛症状起病，不伴有颅神经麻痹症状。头颅CT可见小脑幕增厚硬脑膜，ANA谱及ANCA谱均为阴性，甲状腺相关抗体滴度明显增加仅提示免疫性因素的参与，血清hs-CRP增加提示体内存在炎症反应。脑脊液压力明显增高，呈炎性改变，细胞中度增加，以单核细胞为主，葡萄糖、氯化物未见明显异常，脑脊液蛋白中度增加，以上均符合上文所述。由于未能发现明确致病诱因，最终诊断为特发性HCP。此患者的轻度肝功能异常可能为乙型肝炎所致。在使用糖皮质激素治疗后，患者的头痛症状明显好转。该患者在北京协和医院行活检，结果显示致密纤维结缔组织，有较多淋巴细胞、浆细胞浸润，提示其为特发性HCP。口服“老鼠药”导致的精神症状导致患者不能配合进食饮水，结合头部MRI上显示的左侧分水岭区弥散受限，部位和病变硬脑膜距离较远，排除HCP相关性脑梗死，最后考虑为低血容量性脑梗死。若HCP患者发生神经功能缺损症状，需要鉴别是HCP的硬脑膜压迫脑组织所致，还是合并其他新发疾病所致，后者发生概率极小，但也不能完全排除，本例患者即为特例之一。HCP合并脑梗死的患者目前未见报道，此患者是首例合并发生的案例。

若患者表现为慢性头痛，同时伴有难以解释的多发性颅神经损伤症状，此时需要考虑HCP的诊断。首先，MRI检查可见典型的硬脑膜肥厚病灶。其次，确定HCP是继发性的还是原发性的。原发性HCP的诊断需要通过血清学检查及脑脊液检查排除结核性、真菌性、莱姆病、梅毒性、颅内感染及肿瘤等病因。特发性HCP主要和自身免疫相关，所以若在给予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后，症状有所改善可进一步确定HCP的诊断。若患者表现为糖皮质激素治疗抵抗，则需要质疑特发性HCP的诊断，此时进行硬膜的活检是必要的[17]。继发性HCP的诊断主要根据病理活检及病因治疗的有效性。若病因难以确定时，试验性治疗可以帮助诊断。大多数HCP患者的预后是良好的。希望能在越来越多的关注下，HCP患者均能得到及时的正确诊断及治疗，从而减轻患者的痛苦及家庭负担，减少社会的压力。