糖尿病对腹主动脉瘤保护性作用的可能机制

付佳佳，段红永*

（1．山西医科大学，山西 太原 030000；2．山西省人民医院，山西 太原 030000）

腹主动脉瘤（AAA）是指腹主动脉的瘤样扩张，好发于老年男性，其破裂出血是AAA患者死亡的重要原因。AAA的主要危险因素包括：高龄、吸烟、男性、动脉粥样硬化（AS）、高胆固醇血症、高血压、冠心病、脑血管疾病等。有趣的是，大量证据表明糖尿病是AAA的保护性因素。更好地理解糖尿病对AAA保护性作用的相关机制，可以帮助开发创新性的诊断和治疗方法来应对这种疾病。现本文就糖尿病对AAA的可能保护机制进行综述。

1 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），基质金属蛋白酶是一个大家族，因需要钙离子、锌离子等金属离子作为辅基而得名。MMPs主要功能是降解细胞外基质中的各种蛋白成分，MMPs家族已分离鉴别出26个成员，根据其作用底物分为6类：胶原酶、明胶酶、基质降解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。目前，研究发现：与AAA密切相关的为MMP-2和MMP-9。MMP-2主要存在于瘤体较小的AAA中，在AAA的发生中起主要作用；MMP-9主要存在于瘤体较大的AAA中，在AAA的扩张中发挥重要作用[2]。

金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs），能特异性地抑制MMPs的活性，正常情况下，MMPs与TIMPs相互作用，在细胞外基质中处于动态平衡中。研究发现，在AAA患者中，MMPs和TIMPs均增加，但处于结合状态的TIMPs减少，且TIMPs升高的幅度低于MMPs，MMP-9/TIMP-1比值减少，因此，对于AAA患者，动脉壁细胞外基质仍以降解为主，这可能与糖尿病对AAA的保护作用有关[3]。此外，体外实验研究发展高糖培养的血管细胞中MMPs/TIMPs系统失衡；Miyama等利用AAA模型证明，高血糖抑制MMP-9活性，减少中膜弹力蛋白的降解，同时降低了巨噬细胞的聚集和微血管的形成，降低了主动脉的扩张程度[4,5]。因此5糖尿病可以通过抑制MMPs的活性，使MMPs/TIMPs系统失衡，使细胞外基质的降解减少，进而延缓了AAA的发生发展。

2 促进血管平滑肌细胞表型转化与血管钙化

血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC），根据结构和功能的不同分为2中表型。一种为收缩型，呈梭形，含大量肌丝和结构蛋白，其主要功能是收缩血管，维持血管弹性，增殖和迁移能力较弱；另一种为合成型，肌丝含量少，含有大量细胞器，其主要功能是合成和分泌基质蛋白，增殖和迁移能力强，参与血管壁形成和损伤修复。正常人的动脉血管平滑肌细胞以收缩型为主，Madi等人研究发现，糖尿病患者VSMCs的形态、增殖、迁移能力与非糖尿病患者存在很大差距；糖尿病大鼠实验以及糖尿病患者VSMC体外培养实验均观察到糖尿病大鼠或者患者的VSMCs失去了收缩型VSMC典型的梭形形态，且细胞内收缩蛋白标志（α-SMA）减少，F-肌动蛋白骨架断裂，是具有高粘附、高增殖能力的合成型的VSMC，进而使血管壁增厚，顺应性和扩张性降低，抑制了AAA的进一步发展[6]。此外，有研究发现，糖尿病患者主动脉中肌成纤维细胞向成骨样表型转换，以及一些调节蛋白的作用，直接和/或参与血管钙化，使管壁僵硬，不利于其扩张[7]。因此糖尿病促进VSMC表型转化及血管钙化，可能是其发挥对AAA保护性作用的机制之一。

3 对组织蛋白酶S及胱抑素C表达的影响

组织蛋白酶（cathepsin），是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，人体内主要存在11种，组织蛋白酶S是哺乳动物中活性最强的弹性蛋白酶，组织蛋白酶S是导致主动脉瘤血管基质重塑的关键因子。胱抑素C是组织蛋白酶S的内源性抑制剂，通过可逆性地结合其靶蛋白而抑制组织蛋白酶的作用。近年来，多项研究发现，人的AAA组织及血浆中组织蛋白酶S水平的增加及胱抑素C的减少或者缺乏在AAA的发生发展中发挥了重要作用。研究发现，AAA人群中，血浆及AAA组织中组织蛋白酶S水平明显高于正常人群，且其浓度与AAA直径成正相关，而胱抑素C浓度则低于正常人，且与AAA直径和增长速度呈负相关[8,9]。有研究利用AAA小鼠模型，切除组织蛋白酶S基因，显著阻滞了弹性蛋白和胶原蛋白的降解，保存了中膜弹性蛋白和外膜胶原蛋白；敲除胱抑素C基因后，增加了血管紧张素Ⅱ灌注apoE基因缺陷小鼠主动脉平滑肌细胞中组织蛋白酶活性及炎症反应，使动脉中膜弹力蛋白降解增加，平滑肌细胞显著减少，增加了AAA的病变范围、动脉外径和管腔直径，进而促进了AAA的形成与发展[10,11]。在糖尿病相关领域中，大量流行病学调查研究发现，糖尿病患者血浆胱抑素C水平高于正常人，且动物实验研究发现，糖尿病大鼠肾小球组织蛋白酶S表达受到抑制，胱抑素C表达增加，为探究糖尿病对AAA组织中组织蛋白酶S和胱抑素C表达是否具有类似影响，我国有学者对糖尿病AAA小鼠模型进行研究，发现糖尿病增加了胱抑素C在血浆及AAA组织中含量并抑制组织蛋白酶S在AAA组织中的表达，从而降低了腹主动脉壁弹力纤维的破坏程度，延缓了AAA的发生发展[12]。

4 对PAI-1的影响

血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1），是由血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板和脂肪组织等合成的一种单链糖蛋白。PAI-1的生理功能：①在结缔组织演变、凝血、纤溶、补体激活和炎症反应等过程中具有抑制蛋白降解作用，②保护细胞间的接触面、维持组织结构的完整性，③通过对组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纤溶酶原激活物（U-PA）的特异性抑制作用，而影响了细胞的多种功能，如胶原酶的激活、组织的修复、神经生长等，④在细胞周期中，PA-1转录水平的变化及其在细胞内的聚集，对细胞形态的维持，细胞与其间质的粘附。细胞的增殖，信号的转导及基因表达等具有重要作用。研究表明，高血糖可以促进动脉内皮细胞合成PAI-1，糖尿病患者动脉壁上PAI-1增加，且PAI-1的增加阻碍了细胞外基质及纤维蛋白的降解，促进了血管的基膜增厚，参与了血管壁的重塑[13]。由于弹性蛋白和胶原蛋白在动脉壁的比例下降，导致AAA的顺应性下降、僵硬度增加，并且有研究表明AAA可能因动脉壁中t-PA、U-PA高表达而导致细胞外基质降解增加，促进了AAA的发生发展；此外，U-PA缺陷和PAI-1过度表达都可以抑制AAA的形成；Dus等在动物实验中研究发现，高血糖可以通过增加小鼠AAA中PAI-1的表达抑制AAA的扩张[14]。因此糖尿病患者动脉壁中PAI-1水平的增高，可能会直接或者通过抑制U-PA、t-PA间接使细胞外基质降解减少，从而延缓了AAA的扩张与破裂，成为发挥其对AAA保护作用的机制之一。

5 糖基化终末产物

晚期糖基化终末产物（advanced glycationend products，AGEs），是非酶糖基化反应（Maillard反应）的终末产物，是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物，AGEs受体有RAGE、巨噬细胞表面清道夫Ⅰ型和Ⅱ型受体、半凝集素-3等，其中在糖尿病血管并发症发病机制中最为重要的是RAGE。研究表明，持续高血糖引起体内多种蛋白质非糖基化及由此形成的AGEs在糖尿病的慢性并发症的发病机制中发挥重要作用。大量研究显示，糖尿病患者血液中及血管壁中增多的AGEs，可以与血管壁胶原分子及分子间交联使酶促蛋白水解和降解速度降低，抑制ECM的降解；此外，AGEs还可以通过与间质细胞表面的特异性受体RAGE结合，或改变体内脏话还原状态，通过几乎都特定通路，使致纤维化的细胞因子变成增多，从而使ECM生成增加而降解减少，最终导致管壁狭窄闭塞，动脉顺应性降低、僵硬度增加和扩张中降低[15]。Yamagishi等研究发现，AGEs可以增加周细胞内碱性磷酸酶和骨桥蛋白（早晚期成骨细胞分化的标志物）mRNA水平，提示AGEs能够诱导管周细胞向成骨细胞转化，并促进血管钙化[16]。因此，糖尿病患者体内AGEs增加，可能通过多种机制使动脉壁ECM生成增加、降解减少，促进血管钙化，从而延缓了AAA的进展。

6 炎症反应

炎症反应是AAA重要的发病机制之一，AAA中高浓度的炎症细胞和炎症介质直接或间接地促进ECM的降解，导致管壁成分逐渐地削弱，最终促进了AAA的形成与扩张。其中T细胞和巨噬细胞在AAA管壁中的大量浸润，在AAA的发生和发展过程中发挥了重要的作用。研究发现，直接抑制Th1细胞介导的免疫反应虽可以改善AS的病变，但却加重了AAA病变的严重程度[17]。另有学者发现在2型糖尿病AS患者中CD4+CD28-T细胞的比例随AS病情的进展而逐渐增加；而在AAA形成的早期，Th1细胞介导的炎症反应发挥了主导作用，随着AAA的进展，Th1/Th2细胞亚组比例失衡，CD4+CD28-T细胞的比例逐渐地下降，Th2细胞在AAA晚期发挥了重要作用[18,19]。因此，多数学者认为，可能是糖尿病对T细胞比例的影响导致其对AS和AAA不同的影响作用和结果。此外，对于AAA形成和发展过程中重要的炎症细胞——巨噬细胞，其作用于单体状态的胶原，可以刺激MMP-9合成增加，促进ECM的降解；而作用于聚合状态的胶原，则会抑制MMP-9的合成，使ECM降解减少[20]。糖尿病患者组织胶原蛋白被糖基化后可以形成分子内外交联结构，导致胶原结构改变。因此，巨噬细胞对不同状态胶原的作用，也可能为糖尿病对AAA保护机制之一。

7 糖尿病药物

除上述机制以外，有学者认为糖尿病药物也可能是糖尿病对AAA保护性因素的可能机制之一。研究发现，二甲双胍可以显著降低CD68+巨噬细胞在动脉管壁的浸润以及ICAM-1在动脉管壁的表达，从而抑制了AAA的形成与发展[21]。然而，Sweeting等通过mata分析发现，糖尿病药物与AAA的发展和破裂均无明显相关性[22]。因此糖尿病对AAA的保护机制中，糖尿病药物相对于糖尿病本身并未发挥重要作用。

总之，糖尿病作为AAA的保护性因素，。可能通过抑制MMPs、促进PAI-1的合成增加、使ECM发生糖基化反应、抑制炎症发展等方面，使ECM降解减少、合成增加，使平滑肌数量和形态发生改变，进而使管壁的弹性降低、僵硬度增加、顺应性和扩张性降低，进而延缓了AAA的发生与发展。但是，尽管大量研究表明糖尿病是AAA的保护性因素，然而糖尿病对于AAA的远期并发症及预后的影响仍不明确。因此，糖尿病对AAA的保护性作用仍需进行大量的研究，对于如何更好地利用糖尿病对AAA的保护性效应，仍有待进一步的研究与探索。