中医药防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展*

刘梦玲 沈红艺 李中平

上海中医药大学健康营养研究室 (上海， 201203)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的主要临床病理特征是肝细胞内的脂肪沉积，其发生发展与饮酒无直接联系[1]。NAFLD是目前世界上最常见的肝脏疾病，是全球公共卫生面临的重要挑战[2]。针对NAFLD的发病机制，1998年，Day和James提出了“二次打击”学说[3]。近年来，NAFLD的发病机制由“二次打击”学说发展为“多重打击”学说，包括脂毒性、线粒体功能失调、内质网应激、氧化应激、肠源性内毒素等[4]。目前NAFLD的药物治疗有限且副作用明显，因此，生活方式的改变，仍是当前最基本的干预方法。然而生活方式的干预与患者的依从性有关，较难取得良好的效果。近年来，中医药干预NAFLD收到一些独到的治疗效果。众多研究表明，中医药可通过多途径多靶点达到干预NAFLD的目的，与NAFLD发病机制的“多重打击”思想比较吻合。因此，本文就中医药干预NAFLD药理效应及作用机制进行综述。

1 中药对NAFLD的作用及机制

广义的中药包括中药复方、单味药和提取物。中药复方由君、臣、佐、使四部分组成，可以起到协同作用，一些经典复方对NAFLD呈现出显著的效果[5]。某些单味药或者中药提取物如醌类、萜烯、皂苷、强心苷等被发现对NAFLD具有干预作用[6,7]。中药干预NAFLD的作用机制主要体现在调节脂代谢、增加胰岛素敏感性、抑制氧化应激反应、改善肠屏障、改善炎症状态等方面。

1.1 调节脂代谢 肝脏脂质代谢途径包括脂质的摄取和分解、脂肪的从头合成途径、脂肪氧化途径等。脂代谢紊乱，易导致脂肪的异位沉积，从而诱导NAFLD的产生。其中，肝脏中堆积的脂肪59%来源于脂肪组织分解产生的游离脂肪酸(FFA)；26%来源于脂肪的从头合成；剩下的15%从饮食中摄取[8]。在脂肪代谢的过程中，涉及一些重要调控转录因子，包括固醇调节原件结合蛋白-1c (SREBP-1c)、碳水化合物应答元件结合蛋白(ChREBP)、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)等。SREBP-1c在NAFLD中表达增加，激活脂质合成过程中的关键酶，如脂肪酸合成酶(FAS)，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)等[9]；ChREBP是一种葡萄糖反转录因子，在肝脏中表达量最高。ChREBP激活后能够促进葡萄糖向脂肪酸的转化，促进脂肪合成；PPARs具有促进FFA氧化分解的作用。人参皂苷被证明可以通过升高PPARs中的一种亚型PPARγ的表达以调节脂代谢进而改善NAFLD[10]。苍耳子改善NAFLD的药理机制，被证明与调节转录因子SREBP-1c、ChREBP、PPARα三者的表达有关[11]。经验方十味调脂方被证实能够通过上调PPARα 的mRNA表达水平来改善肝细胞脂肪变性[12]。此外，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)能够通过限制合成途径，抑制TG的生成及TC的合成[13],经验方降脂颗粒被证明可以通过增强AMPK信号通路来调节肝脏脂质代谢异常[14]。山楂叶总黄酮通过提高AMPK下游脂肪因子脂联素的表达来抑制肝细胞的脂肪变性[15]。决明子乙醇提取物通过抑制AMPK/SREBP-1c/FAS信号途径来调节肝脏脂质合成[16]。从芍药中提取的芍药苷和从虎杖根茎中提取的白藜芦醇均可以抑制NAFLD中从头合成基因SREBP1-c的表达[17,18]。

1.2 调节胰岛素抵抗 胰岛素具有降低血糖、促进糖原和脂肪合成的作用。而胰岛素抵抗(IR)表现在胰岛素敏感性降低，不能发挥对葡萄糖和脂肪的代谢作用，造成脂质异常积聚。IR与肝内脂肪沉积互为因果，是NAFLD发病的标志性因素[19]。脂肪组织分泌的激素类代谢调节因子如成纤维细胞生长因子21(FGF21)、瘦素(LEP)、脂联素(APN)、炎症因子均通过旁分泌作用参与IR的形成。研究证实葛根芩连汤可通过降低FGF21、TNF-α水平，升高APN水平，改善NAFLD的胰岛素抵抗[20]。经柴胡疏肝散8周治疗后的NAFLD大鼠，空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、瘦素、TNF-α水平明显下降，而APN的mRNA表达明显增加，较好地改善了胰岛素抵抗[21]。 胰岛素受体底物1(IRS1)的丝氨酸307位点的磷酸化对胰岛素信号传导有一定的阻碍作用[22]。实验证实二陈汤与苓桂术甘汤干预NAFLD之后，均能通过抑制IRS-1Ser307磷酸化来改善胰岛素抵抗[23]。AMPK通过磷酸化调节脂肪因子和能量代谢，临床研究表明香砂六君子汤治疗NAFLD患者4周后，血清瘦素、视黄醇结合蛋白-4及HOMA-IR水平较前显著降低，AMPK磷酸化水平、APN水平显著升高[24]。虎杖也可以通过改善NAFLD大鼠血液中FGF21作用的敏感性而上调脂肪细胞APN的表达[25]。大黄素在改善NAFLD中胰岛素抵抗的同时，上调了APN的受体AdipoR2的基因及蛋白表达[26]。

1.3 改善氧化应激 活性氧自由基引发的氧化应激是NAFLD进展的重要病理生理基础。氧化应激主要通过启动膜脂质过氧化改变生物膜功能，并且与生物大分子共价结合破坏酶的活性，进而引起不同程度的肝损伤。丙二醛(MDA)是机体内TG过氧化的产物，过量的MDA导致细胞膜功能受到破坏，并改变其通透性。细胞色素P450 2E1 (CYP2E1)是一种细胞内氧化自由基的重要诱导剂，参与NAFLD的氧化应激和氧化损伤，CYP2E1在NASH患者中升高与炎症反应的进程有着密切的关系[27]。主要起到抗氧化作用的蛋白酶有超氧化物歧化酶(SOD)，SOD是机体有氧代谢所必须的一种酶，能够清除肝细胞内氧自由基、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等。

动物实验证实[28]，柴胡疏肝散干预NAFLD实验模型之后，肝脏中SOD、GSH水平升高，而MDA水平降低，改善了氧化应激反应。茵陈蒿汤无论低、中、高剂量，均有抗氧化的作用[29]。单味药中，桑叶具有较强的抗氧化能力，并且被广泛用于糖尿病、高脂血症等疾病的治疗[30,31]，最近的研究结果显示，桑叶提取物使NAFLD模型组大鼠SOD显著表达，降低细胞因子MLE的水平[32]。何首乌提取物通过降低CYP2E1 mRNA和MDA水平抑制NAFLD大鼠的氧化应激[33]。当归多糖通过升高肝脏GSH，GSH-Px和血清SOD，改善其抗氧化活性[34]。

1.4 保护肠屏障、减轻炎症反应 肠屏障的功能对肝脏病理生理具有重要的影响。肠黏膜屏障是肠道防御机制最重要的环节，当肠屏障遭破坏时，肠粘膜通透性增加，内毒素由门静脉进入肝脏，同时激活免疫系统和炎症反应，加快肝脏从NAFLD向NASH的进展[35]。 NAFLD状态下，脂质代谢异常，LPS水平升高，LPS首先与存在于血清中的脂多糖结合蛋白(LBP)相互作用，LBP将LPS传递给细胞膜上的CD14和血清中可溶性游离CD14，形成LPS/LBP/CD14复合物[36～38]，该复合物与肝脏中库弗细胞表面的跨膜受体TLR4相互作用，衔接胞浆内的髓样分化蛋白88(MyD88)，募集大量衔接分子到膜表面，连接IL-1受体相关激酶(IRAK)、TNF受体相关因子6(TRAF6)，最终使得I-κB降解，NF-κB失去I-κB的抑制作用之后，移位入核并转录各种趋化因子和炎症因子如IL-1β、TNF-α的表达等，引发炎症级联反应[39～41]，促进肝脏炎症的进展。研究显示，葛根芩连汤对NASH状态下的炎症因子具有抑制作用[42]，具有相似药理效应的复方还有祛湿化瘀汤、护肝清脂汤等[43,44]。 红芪降脂方通过改善NAFLD中的肠屏障，进而降低LPS、IL-1β和IL-18的水平[45]。天然丹参提取物配方(SNN)可显著增加NAFLD大鼠肠道紧密连接蛋白ZO-1，occludin和claudin-1蛋白表达，降低肠粘膜通透性[46]。提取物大黄素与LPS同时注射到小鼠体内时，发现大黄素显著抑制了肠黏膜ERK1 / 2和P38的激活，抑制炎症反应[47]。姜黄素干预NAFLD小鼠8周后，血清中LPS、ALT、AST水平明显降低，减轻了肝脏的炎症损伤[48]。水飞蓟宾可通过抑制NAFLD中NLRP3炎症小体活化并阻止pro-IL-1β裂解，降低炎症反应[49]。

2 针灸应用于NAFLD的研究

针灸在NAFLD的治疗上也有一定的疗效，如丰隆穴可降低NAFLD大鼠SREBP-1c表达，以调节脂质代谢异常[50]。实验研究表明，对NAFLD大鼠施以电针治疗4周，取穴分别为足三里、丰隆、三阴交、太冲，检查结果显示NAFLD大鼠肝指数降低，同时血清ALT、AST水平均降低[51]。电针刺激NAFLD大鼠双侧肝俞、足三里、太冲、丰隆4周后，抑制了NF-κB活性，增加了PPARγ的mRNA的表达，并降低了MDA、TNF-α水平[52]。电针刺激NAFLD大鼠双侧足三里穴位，引起的TNF-α浓度显着下降，抑制炎症反应，同时，足三里穴位注射能够降低LPS刺激后的促炎细胞因子释放[53]。针刺治疗对胰岛素抵抗也有显著改善效果，如针刺内关、足三里和三阴交能够增加胰岛素信号相关分子IRS1，IRS2，Akt2，PI3K和GLUT4的mRNA表达[54]。

3 讨论

随着人们生活水平的日益提高，生活方式的改变，NAFLD对人们的影响日趋严重。虽然许多研究表明中医药对NAFLD的治疗呈现出良好的效果，成本低，操作简单，但仍存在许多不足，如复方的具体靶向机制、复方的最佳有效剂量等都有待于进一步明确；单味药的治疗缺乏整体性；药物提取物的提取工艺也存在诸多不足，提取过程中造成有效成分的损失。如何真正实现将中医辨证论治与各单味药及复方的作用机制相结合，是一项的挑战。针灸治疗作为中医治疗多种疾病的有效组成部分，目前研究主要集中在实验机制方面，鲜有规范化的临床研究。因此，中医药干预NAFLD的药理效应和机制研究，还有待于进一步的探索和提升。