心血管疾病与非酒精性脂肪性肝病

陈泽栋 李红良

以机体代谢紊乱为基础的心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和肝脏疾病的关系密切[1]。代谢综合征(MS)是心血管疾病CVD发病的高危险因素。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是MS在肝脏系统的表现。NAFLD和CVD存在共同的病理生理基础。NAFLD包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，后者可发展成为肝硬化及肝癌。研究证实一些对NAFLD发挥作用的分子，在CVD的发病和进展中同样至关重要。笔者将从胆汁酸、能量和脂质代谢三个方面综述二者之间的联系。

1 CVD与NAFLD之间的联系

1.1CVD与NAFLD之间的病理生理联系 CVD与NAFLD具有共同的危险因素，例如II型糖尿病，脂质代谢紊乱，氧化应激，胰岛素抵抗和炎症反应等。其次，肝脏是机体能量代谢的核心器官；同时，肝脏在脂肪生成、脂质分解以及血清脂蛋白的摄取和分泌等脂质代谢过程中起重要作用，因而与心血管系统多种疾病的发病紧密相关[1-2]。研究表明，在CVD患者和NAFLD患者体内非对称性二甲基精氨酸、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、C-C模序受体等因子水平均有升高，提示NAFLD与CVD有共同的病理生理基础[3]。

1.2NAFLD患者的CVD风险增加 近期的meta分析指出，NAFLD与CVD疾病的发生有着密切的联系，部分学者将NAFLD视为CVD的独立危险因素[4]。其次，研究表明NAFLD不仅能够加速冠状动脉粥样硬化，还能导致患心肌病的风险增加，促进心脏瓣膜钙化，诱发心律失常和心脏传导功能紊乱[2]。此外，NAFLD患者心源性死亡率增加，表明NAFLD在CVD的发病过程中是一个重要的因素[5]。

2 CVD与NAFLD的潜在共同代谢途径

2.1胆汁酸代谢 胆汁酸是胆固醇的主要代谢终产物，可介导信号转导，促进脂质吸收，维持糖类的稳态平衡。它还与原发性高血压、心律失常、心力衰竭等心血管疾病相关联[6]。在肝脏中，胆汁酸的稳态平衡能够防止肝脏炎症和纤维化[7]。法尼酯受体(farnesoid x receptor, FXR)以及胆汁酸G蛋白偶联胆汁酸受体1(takeda g protein-coupled receptor 5,TGR5)等分子在胆汁酸代谢过程中发挥了重要作用。

FXR是一种配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族，主要表达于肝、肠、肾。胆汁酸通过与FXR结合激活下游信号通路，调控脂肪酸代谢。激活FXR可抑制低密度脂蛋白受体的抑制因子前体蛋白转化酶9的表达，增加低密度脂蛋白的活性，增强他汀类药物的降脂作用[8]。此外，激活FXR也可以调控多种载脂蛋白的表达，激活脂蛋白脂酶的脂解作用[8-9]。同时，FXR还可以通过抑制固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c, SREBP-1c)及其下游分子的表达，从而抑制脂肪酸和甘油三酯的过量生成[10-11]。FXR在调控脂质方面的作用能够帮助降低CVD和NAFLD的风险，有可能成为二者的共同治疗靶点。值得注意的是，虽然FXR激动剂GW4064能够显著降低动物模型中NASH的纤维化和减轻炎症反应[12]，但是GW4064具有加重心肌的缺血再灌注损伤的效应[6]。

TGR5是一种G蛋白偶联受体，广泛表达于胆囊、回肠、结肠和肝脏，在心脏中也有表达。在心血管系统中，激活TGR5可以促使细胞表面抗原CD95磷酸化保护内皮细胞，防止细胞凋亡[13-14]。在小鼠实验中，使用INT-777激活TGR5能够抑制Ldlr-/-/ Tgr5+/+小鼠促动脉粥样硬化饮食诱导的动脉粥样硬化，而Ldlr-/-/ Tgr5-/-小鼠则未出现这种保护效应[13]。在肝脏中，TGR5通过抑制核因子кB(NF-кB)的活性来抑制肝脏炎症[14]。TGR5敲除可使胆汁酸失去促进肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1的能力，减少胰岛的新生和增殖，抑制β细胞功能，加重胰岛素抵抗，增加CVD和NAFLD的患病风险[15]。

奥贝胆酸(obeticholic acid ,OCA)是基于胆汁酸代谢信号通路的NASH潜在靶向药物，OCA为鹅去氧胆酸的半合成衍生物，较鹅去氧胆酸对FXR有更高亲和力[16]。一项多中心双盲随机试验结果显示，在非肝硬化的NASH患者中， OCA可改善患者的NAFLD活动分数，并减轻肝脏的纤维化[16]。同时，OCA由于其优良的安全性和有效性，有望成为NAFLD的特异性治疗药物，同时可降低NAFLD患者发生心血管事件的风险[6]。

2.2能量代谢 能量代谢与多个信号通路相关，其中与能量摄取和利用较为密切有成纤维生长因子21(fibroblast growth factor, FGF21)与AMPK(AMP-activated protein kinase, AMPK)。研究表明，FGF21在能量代谢相关疾病中是关键的调节因子[17-18]；AMPK对心脏和肝脏能量代谢的调节同样具有重要的作用[19-20]。

FGF21是成纤维细胞生长因子家族中的一员，其表达受内质网应激，沉默调节蛋白1以及多种转录因子的调控[17]。FGF21在心血管系统中可作为动脉粥样硬化的标志物[21]。同时，激活FGF21能够通过调控脂质代谢，减少氧化应激和抑制炎症反应来防止动脉粥样硬化[22]。在Planavila等[22]的研究中，小鼠心脏特异性FGF21基因敲除能够导致心脏肥大。FGF21可上调葡萄糖转运蛋白1的表达，促进脂肪细胞中的胰岛素信号通路的激活，从而增强脂肪细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性[21]。Charles等[23]在FGF21激动剂Pegbelfermin的Ⅱ期临床试验分析中指出，Pegbelfermin不仅能够改善NASH患者的肝脂肪变性和纤维化，同时具有降低II型糖尿病和肥胖患者CVD风险的潜在效应。

AMPK是一种广泛存在的丝氨酸/苏氨酸激酶，发挥细胞能量传感器的功能，调节细胞能量代谢[24]。AMPK的激活在心脏中具有保护作用，例如在心脏重构和心脏纤维化的过程中，激活AMPK不仅能够抑制心肌成纤维细胞中肝细胞核因子表达，还能够通过抑制细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路和c-Jun N端激酶-核因子кB通路的激活来抑制心脏的纤维化[24]。在心肌缺血和糖尿病伴随的心肌缺血小鼠模型中，给予高剂量的二甲双胍能够激活AMPK并抑制线粒体产生ATP从而保护心脏[25]。而最近研发的AMPK激动剂0304在临床I期实验中与二甲双胍联合用药能够扩张II型糖尿病患者外周血管，降低患者血压以及患者空腹血糖的水平，体现出了较高的药用价值[26]。激活AMPK在肝脏中同样具有保护效应，有研究显示激活AMPK可改善高脂饮食诱导的小鼠NASH，增强线粒体活性，从而防止肝脏脂质积累。另外AMPK激动剂可通过增强葡萄糖氧化和抑制肝脏糖异生反应来改善胰岛素抵抗，延缓NASH的进展[27]。

2.3脂质代谢 能量的过量摄入往往伴随脂质的过量累积[19]。其中，过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是调节脂质代谢与能量平衡的重要分子，包含PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型[28-29]。

PPARα广泛表达于各种组织，尤其在肝脏中表达最高，其可调控脂质吸收、脂肪酸β氧化和酮体生成。它同时在胆汁酸合成以及甘油三酯的转运中具有重要功能[30]。激活PPARα可抑制NF-кB通路的激活和激活蛋白-1的表达，从而减少血管内皮炎症因子的表达。除调节内皮细胞炎症过程外，激活PPARα能够增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达及一氧化氮的释放从而防止血管内皮细胞的损伤[31]。有研究显示高脂饮食小鼠的肝脏PPARα及其下游与脂肪酸氧化相关基因的表达升高，激活PPARα可改善小鼠NASH的严重程度[32-33]。PPARα/δ激动剂Elafibranor可降低NAFLD活动分数，延缓肝脏纤维化的进程[34]。

PPARβ/δ主要表达于肌肉、皮肤、脂肪和肝脏。PPARβ/δ并不直接影响心血管系统，它更多通过调节脂质代谢和增加胰岛素敏感性来降低CVD风险。激活PPARβ/δ能够使Ldlr-/-小鼠的主动脉炎症减弱，减缓动脉粥样硬化的发展[35]。在肝脏中，过表达PPARβ/δ可促进db/db小鼠胰岛素诱导基因-1的表达，抑制SREBP1以及脂肪酸合成酶的激活，缓解肝脂变性[36]。

PPARγ可促进脂肪细胞分化，刺激脂联素分泌以及增强胰岛素敏感性的功能，其主要表达于脂肪细胞、胰腺β细胞和免疫细胞。PPARγ的配体在动脉粥样硬化斑块的内皮细胞和巨噬细胞中均有表达，它能通过激活PPARγ减少eNOS、IL-6和TNFα的表达，从而减轻血管炎症[37]。此外，Yu等[38]研究发现NAFLD患者肝脏中的PPARγ表达量上升。在蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的小鼠脂肪肝炎模型中，PPARγ上调可激活脂联素的表达，抑制脂肪变性和NF-κB相关的炎症反应。PPARγ是噻唑烷二酮(thiazolidinedione, TZD)类药物的分子靶点，TZD可增强脂肪细胞对胰岛素的敏感性，促进脂肪组织对脂肪酸的吸收和储存，增加脂肪组织的质量。同时，TZD在控制高血糖，血管生成和心脏纤维化方面同样有效[31]。