特殊人群的药物性肝损伤

黄育华

湖北省中医院肝病科 (湖北 武汉， 430061)

由于药物的不规范使用和人体对药物的特异性反应，目前药物性肝损伤(DILI)的发生率呈上升趋势，已经上升为全球肝病死亡原因的第5位[1]，不仅影响原发疾病的治疗，而且造成肝脏不同程度的损伤，应引起药物研究者、生产者、使用者、受用者、国家相关部门的高度重视。

药物性肝损伤(DILI)是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应而导致的肝脏损伤[2]。目前已知全球有1100多种药物具有潜在肝毒性，包括各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等。DILI的发生机制尚未完全阐明，目前认为可能主要通过以下三大途径[3]：①药物及其代谢产物的直接作用；②免疫介导的肝细胞损伤；③其他影响因素，包括氧化应激、线粒体失能和静脉窦内皮损伤导致静脉闭塞等。

依据DILI的病程，可分为急性和慢性两大类：根据用药后血清酶升高的特点，国际医学科学组织理事会(CIOMS)将急性DILI分为3型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型；慢性DILI包括慢性肝炎型、慢性肝内淤胆型、慢性脂肪肝型、肝血管病变型、肝纤维化和肝硬化、良恶性肿瘤等[4]。急性DILI的临床表现差异较大，通常无特异性；慢性DILI临床可出现慢性肝病的所有临床表现，持续时间6个月以上。

由于至今尚未找到诊断DILI的特异性生物标志物，DILI的诊断系排除性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。因果关系评估法(RUCAM)仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具[5]。8分为极可能(Highlyprobable)，6～8分为很可能(Probable)，3～5分为可能(Possible)，1～2分为不太可能(Unlikely)，≤0分为可排除(Excluded)。明确DILI诊断后，应遵循以下的基本原则进行治疗[6]：①及时停用可疑致肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的保肝治疗；④急性肝衰竭(ALF)/亚急性肝衰竭(SALF)等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月～3年恢复[7]；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良；药物性ALF/SALF病死率高，接受肝移植者生存率为42%[8]。

药物性肝损伤既有其一般共性的东西，不同人群又有其特殊性，需要区别对待。

1 儿童药物性肝损伤

儿童作为一个特殊的用药群体，一方面由于各种生理功能尚未发育完善，免疫功能较低下，对外界侵袭的防御能力较差，比成人更易患病；另一方面由于药物代谢酶分泌不足或缺少，肝肾功能发育不完善，清除药物的能力差，对药物反应较敏感，比成人更易发生药物不良反应。

1.1 儿童DILI的流行病学 目前有关儿童DILI的临床研究资料不多，数据大多来自ADR监测网和小规模的临床观察。在世界卫生组织Vigibase数据库中，2000年至2006年共报告DILI病例6595例，占儿童全部ADR监测网的1.1%。其中<3岁、3～11岁和12～17岁患儿分别为1360例、1962例和3273例，分别占20.6%、29.8%和49.6%。其中女性、男性及未知性别者分别为3136例(47.6%)、3328例(50.5%)和131例(1.99%)。3岁以上儿童DILI病例数占总数的70%以上[9]。解放军第302医院2001至2010年收治了703例非肝炎病毒所致儿童肝病，由DILI引起的达74例(10.5%)，仅次于肝豆状核变性(46.2%)和胆道相关疾病病例数(1.7%)[10]；丁巧云报道儿童DILI占同期儿童肝炎发病率的10.4%[11]。

1.2 引起儿童DILI的常见药物 在Vigibase数据库中，引起儿童DILI的常见药物有：解热镇痛药(扑热息痛)、抗癫痫药物(如丙戊酸、卡马西平)、抗微生物药(如头孢曲松、红霉素)、免疫抑制剂(如环孢素、甲氨蝶呤)、抗注意力缺陷多动障碍药(阿托莫西汀)及抗精神病药(奥氮平等)。在朱欣欣等[12]的研究中，引起DILI的药物主要有化疗药(31.6%)、抗生素(28.9%)、抗结核药(14.5%)、抗癫痫药(9.2%)和中草药(5.3%)。何首乌、雷公藤、黄药子、土三七、消核片、壮骨关节丸、复方青黛丸、速效感冒胶囊、双黄连注射液、丹参注射液、葛根素注射液等中草药、中成药、中药注射剂所致DILI并不少见[13～15]。儿童免疫力较低，神经系统发育不完善，较成人易感染，易高热惊厥，因而抗感染药物、解热镇痛药、抗癫痫药使用率高，导致相应的DILI病例报道较多。

1.3 儿童药物代谢特征 儿童胃液pH值一般高于成人，会影响药物吸收。足月新生儿胃液pH值为2.3～3.6，早产儿为6.0～8.0，至1～2岁时方达到成人胃液1.4～2.0的pH值水平。如新生儿出生时胃肠道对苯巴比妥的吸收率较低，但此后可增长多达10倍[16]。如不注意用药量的变化，则可导致DILI等不良反应。相反，新生儿药物经皮肤吸收率远大于成人，因此经皮肤使用类固醇类药物时应十分谨慎。

新生儿血清蛋白含量低，能结合的药物量较少，影响药物的转运，因此未结合的游离药物浓度较高，药物易蓄积导致DILI等不良反应。如按成人剂量进行估算用药，抗癫痫药丙戊酸在新生儿和婴儿血清中的游离药物浓度要高于成年人[17]，这也可部分解释在Vigibase数据库中为何儿童应用丙戊酸引起的DILI位居前列[18]。儿童的CYP450活性与成人有很大的差别，不同年龄的儿童体内CYP450活性变异极大，会影响药物的代谢和清除。新生儿肝脏的CYP3A4活性远低于成年人，导致对抗生素、抗真菌药、抗病毒药、免疫调节剂、激素等药物在肝脏的代谢和清除率降低，药物蓄积易导致DILI[19]。但儿童某些CYP450活性低可能是有益的，新生儿CYP2D6活性仅相当于成人的3%～5%，因而对乙酰氨基酚转化生成的肝毒性代谢产物N-乙酰-P-苯唑醌摄人较少，对乙酰氨基酚相关的DILI及肝衰竭发生率较成人低[19]。

儿童的肾脏发育尚不成熟，肾小球和肾小管数量、功能等均低于成人，药物排泄能力低，易导致药物在体内蓄积,也是引起儿童DILI的代谢因素之一[20]。

1.4 儿童DILI的临床特点 由于儿童生理、病理特点及疾病谱特殊性等因素的影响，儿童DILI有其自身的临床特点[11,21]。 ①患儿在发病前用药多以两种或两种以上为主,肝损伤的严重程度与临床联合用药、超长时间用药、药物剂量有关。②儿童DILI的临床表现多样,症状多不典型；年龄小，多无法表述自身的病情及自觉症状，甚至多达11.7%的儿童没有症状，因而儿童DILI无法早期识别。一般认为DILI可能会出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞肿大等过敏反应，但DILI患儿出现过敏反应的比例相对偏低(25.8%)，不一定会全部出现过敏反应表现。多数为急性经过，且以胆汁淤积为主要临床表现，有胆汁淤积表现的患儿比肝细胞型患儿住院时间长，但大多数患儿预后好。③家长及患儿对血液生化检查的依从性低，检查率低，从而相当一部分儿童DILI被忽略。这可能是儿童DILI发生率总体上低于成年人，儿童DILI报道主要见于3岁以上儿童的重要原因之一。④儿童处于骨骼生长发育旺盛期，血清中的ALP增高较为常见。在应用ALT/ALP的比值进行临床分型判断时，要考虑儿童的生长特点。⑤90%以上的患儿经保肝、利胆、对症等治疗后痊愈出院，预后良好。发生肝衰竭或合并其他严重疾病者则少，预后不良者少。

2 老年人药物性肝损伤

我国老年人口正以年均3%的速度增加，随着人口的老龄化，DILI的发生率和绝对数量将进一步上升，需引起足够的重视。

2.1 老年人DILI流行病学 据统计，人群中DILI的发生率为1%～8%，老年人因为药物治疗而发生不良反应的危险性是一般成人的2.5倍。据报道，老年人群中DILI所占肝病的比例高达20%以上，远高于中青年人群的10%。因急性肝病入院的老年患者中，40%为DILI[22]。其中，部分甚至具有潜在的致命性危害。美国DILI网报道超过65岁的DILI患者占18.5%。在日本，1997至2007年间的急性肝功能异常患者中，36%是DILI，其中46.5%的患者年龄在65岁以上[23]。

2.2 引起老年人DILI的常见药物 引起老年人DILI的常见药物依次为心血管系统药物、抗生素、抗肿瘤药物、中草药，这可能主要与老年人的原发疾病谱有关，老年人高血压、冠心病、脑血管病和恶性肿瘤的患病率较高。而在欧美国家，非甾体类抗炎药(NSAIDs)所致的肝损伤占全部DILI的50%以上，其中最常见的药物是对乙酰氨基酚，这点与西方国家也有所不同[23]。

2.3 老年人DILI的易感因素[24,25]①肝脏的生理改变。老年人肝脏发生退行性改变，肝脏质量减轻，体积缩小，肝实质细胞数量减少。导致肝脏合成蛋白的能力下降,肝内代谢酶的活性衰退，血流也明显减少，肝脏首过效应减弱，影响药物的肝脏摄取率。②药物在老年人体内的吸收、分布、肝脏代谢、肾脏排泄等方面均发生改变。老年人胃酸分泌减少，胃排空速度减慢，可能延迟药物的吸收；老年人体内脂肪含量相对增加，脂溶性药物分布广，半衰期缩短；血清白蛋白浓度较低，蛋白结合率高的药物如磺胺类等体内游离型药物浓度升高，使药效增加；老年人肾单位数量逐渐减少，肾小球滤过率下降，在应用以肾脏排泄为主的药物，如左氧氟沙星等时应调整剂量。③营养饮食因素。营养因素主要影响不同个体所具有的保护性物质(还原性谷胱甘肽、VitC、VitE)及自由基清除剂的水平。营养不良会导致肝内保护性物质减少，肝酶的活性受到影响。高脂饮食促进肝脏脂肪浸润，引起脂肪肝、肥胖及代谢综合征，使自由基产生增加而损伤肝细胞。这些因素会影响药物的吸收，增加DILI的易感性。④老年人的慢性基础疾病。老年人慢性基础疾病增加，伴发疾病多，合并用药的情况十分普遍，用药的种类、使用时间、药物间相互作用均增加DILI的发生率。

2.4 老年人DILI的临床特点[26,27]①老年人DILI起病隐匿，潜伏期大于30天的病例较多，与中青年人群DILI多发生在用药1～4周内不同。可能系老年人本身的生理因素所致潜伏期延长和/或老年患者临床症状常不典型，延误了就诊时间致使计算出的潜伏期延长。②缺乏临床症状和体征，其中无症状的转氨酶升高者占半数以上。③临床分型以胆汁淤积型肝损伤为主，表现为碱性磷酸酶水平明显升高，转氨酶水平仅轻度升高，与中青年人以肝细胞型肝损伤为主不同。④老年人药物性肝损伤中更易伴有自身免疫现象，抗核抗体(ANA)阳性率为24.4%，高于中青年组，机制尚不明确。⑤老年人DILI恢复慢，胆汁淤积型肝损伤停药后肝功能恢复可长达1年。

3 结核病患者的药物性肝损伤

在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致DILI最为多见，危害性最大，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果，临床医生应高度重视。

3.1 结核病患者DILI流行病学 总体上看，西方国家较低，美国<1%，英国为4%，巴塞罗那为3.3%，土耳其为0.8%～18.0%，印度较高(8%～10%)；我国拥有近5.5亿的结核感染人群，每年新发肺结核患者100万例，我国结核病患者DILI发生率为8%～30%[28～32]。这种差别可能与种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关。

3.2 引起DILI的常见抗结核病药物 WHO推荐的抗结核病药物引起DILI的频率不同。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀等发生的频率较高；氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI的频率较低；氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道。多种抗结核病药物合用导致的DILI发生率明显高于单药应用。利福平+异烟肼治疗的患者DILI的发生率为0.8%，加用吡嗪酰胺后该比例增至2.8%[33]。

3.3 抗结核病药所致DILI的高危因素 明确危险因素可以预防和早期发现DILI。老年人药物代谢功能减退，是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一；大量饮酒发生DILI的频率可增高2～4倍；慢性肝病患者的肝脏基础功能差，对药物的代谢能力下降，结核病合并慢性肝病患者的DILI发病率升高达20%～60%；营养不良或低蛋白血症患者易导致DILI；HIV感染者极易合并结核病，抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%～27%；慢乙酰化个体、N-乙酰基转移酶2、细胞色素450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性等遗传易感性因素可能与抗结核药所致DILI有关。世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同，但是老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良和人免疫缺陷病毒(HIV)感染等是其共同的危险因素[31，34～38]。

3.4 结核病患者DILI的临床分型和临床表现 结核病患者DILI可分为急性和慢性，90%以上表现为急性。少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭[39]。根据用药后的临床表现和血清酶升高的特点，急性DILI分为3种类型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型。慢性肝损伤包括：慢性肝炎型、肝内淤胆型、脂肪肝型、肝血管病变型，慢性肝损伤发展到终末期均可形成肝硬化。

结核病患者DILI的临床表现各异，且无特异性，可以表现为无症状性肝酶升高，或肝炎样表现，甚至肝衰竭。①肝适应性反应表现：无临床症状，患者出现一过性转氨酶ALT升高在2ULN以内；②肝细胞损伤表现：出现轻重不等的类似急性病毒性肝炎的临床表现，血清ALT≤2ULN，可合并胆红素升高。③急性胆汁淤积型表现：出现轻重不等的类似急性黄疸性肝炎或胆道阻塞的表现，血清转氨酶轻度升高，结合胆红素明显升高。④超敏反应性表现：出现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心肌炎等过敏症状，实验室检查发现嗜酸粒细胞增多与抗药物抗体。⑤急性、亚急性肝功能衰竭：患者的病情进展迅速，表现出重度黄疸、腹腔积液、各种出血、肝性脑病、肾功能不全一组临床症候群。⑥慢性肝损伤：表现为慢性活动性肝炎、慢性脂肪性肝病、慢性胆汁淤积型肝病、门脉高压的系列症状(腹腔积液、肝脏肿大、腹部膨隆及黄疸等)[31，40,41]。

3.5 结核病患者DILI的预防 结核病患者抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，对于DILI应遵循“预防为先”的原则，有效的预防可减少DILI的发生。

抗结核治疗前应详细询问既往病史和用药史，进行较全面的检查，对患者的病情有一个全面评估，制定安全合理的治疗方案；对于有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物，避免同时联用其他损害肝脏的药物；在抗结核治疗中应严密观察患者的病情变化，定期监测肝功能，出现肝损害可疑症状及肝功能异常时，及时给予相应处理；对于合并慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽早采用抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；对于有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，对于已经发生的DILI患者采取有效治疗，降低DILI的损害程度，预防和减少威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭的发生[32]。

4 血液病患者的药物性肝损伤

化疗是血液系统恶性肿瘤的主要治疗手段，但是化疗过程中出现的DILI使化疗因此推迟甚至被迫中止，严重DILI可能发展为肝衰竭甚至死亡，患者也可能因停止化疗而导致肿瘤进展和复发。DILI是血液病患者不可回避的问题，常将临床医师带入治疗的两难境地，直接影响到患者的治疗和预后。

4.1 血液病患者DILI流行病学 近年来越来越多的临床医师注意到化疗药物的肝损伤不容忽视。在我国，血液病患者肝功能异常发生率为15%～35%，急性小儿白血病肝功能异常发生率达到45%，化疗药物引起的DILI达10%～15%[42]，急性白血病化疗引起的DILI的发生率为11%[43]至40%[44]。目前，抗肿瘤药物引起的肝损伤已占药物性肝损伤的1/5～1/4，成为其第二大病因[45]。

4.2 导致血液病患者DILI的常见药物 对于血液病患者，特别是血液肿瘤患者，治疗中常用的抗肿瘤药物和其他的基础药物是导致血液病患者DILI的主要原因。抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的20%～25%，其他的常见基础药物包括非甾体类抗炎药(NSAID)、抗感染药物(含抗结核药物)、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、小分子及大分子抗肿瘤靶向药物、某些生物制剂和传统中药、天然药等[44，46]。

4.3 血液病并发肝损伤的原因[45]主要有以下三方面：①疾病本身侵犯肝脏；②药物性肝损伤，其机制一方面是化疗药物的直接细胞毒作用，另一方面因药物代谢造成肝细胞超负荷；③化疗，或使用糖皮质激素、免疫抑制剂等引起细菌、病毒、真菌等感染，在细菌毒素作用下肝细胞发生变性、坏死。

4.4 血液病患者发生DILI的高危人群 血液病患者发生DILI的高危人群包括[47]：①饮酒者、孕妇、老年人、儿童等；②有慢性肝病、肝脏移植、糖尿病或肥胖等基础疾病及遗传因素者；③有特定药物发生不良反应病史的患者；④伴用其他药物者；⑤合用免疫抑制剂者；⑥有溶血、移植和输血史者。

4.5 血液病患者DILI的临床表现 急性DILI的临床表现差异较大，通常无特异性[47]。潜伏期可短至1日至数日、或长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状[13,19]。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现。病情严重者可出现ALF、SALF、甚至死亡。

4.6 血液病患者DILI鉴别诊断 血液病患者DILI临床表现复杂，临床鉴别诊断较难。①应与白血病、淋巴瘤等一些血液病本身造成的肝损伤相鉴别；②应与急慢性肝病肝损伤相鉴别，尤其是HBV或HCV再激活；③应与AIH相鉴别，有三种情况需特别注意：在AIH基础上出现DILI；药物诱导的AIH(DIAIH)；③AIH样的DILI(AL-DILI)。AL-DILI最多见，是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体-1(LKM-1)阳性，偶见抗线粒体抗体(AMA)阳性；往往呈慢性病程，表现为AIH样症状，但急性发作也可致肝功能衰竭，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发，支持AL-DILI的诊断。肝组织学同样也为鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段之一[48,49]。

4.7 血液病患者DILI的预防 血液病患者DILI的预防需要医师熟悉所用抗肿瘤药物的用药指征或联合方案的肝毒性，需掌握以下原则[47]：①详细询问病史，对有肝脏基础疾病的高危人群慎重选用肝毒性药物，尽可能避免有肝毒性的药物联合应用，并注意药物剂量；②对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损伤的程度调整所用的药物及剂量；③化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极行护肝治疗；④重视患者主诉，定期监测肝功能，必要时预防性使用保肝药物。⑤接受化疗治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应提前使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，提前预防慢性肝病患者因化疗药物、免疫抑制剂等导致的肝损伤。

总之，与非药物性肝损伤不同，药物性肝损伤既有其一般的规律，而且在不同的人群，其流行病学、药物种类、易感因素、发病机制、临床特点、治疗用药以及预后均有不同，需针对不同的人群进行研究和防治，以提高研究和防治的水平。近年来的HepaTox专业网络平台的开通、国家药品不良反应监测哨点医院的建设、以国家为单位多中心大样本的研究、新型的DILI生物标志物领域的研究、《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》的发布都将促进DILI防治水平的逐步提高。