幽门螺杆菌感染与结直肠癌关系的Meta分析研究

冯 雪,雍 鑫，张 欢，徐 辉

结直肠癌（CRC）是世界上死亡率最高的三大肿瘤之一，预后差[1]。预防医学的发展和人们健康意识的提高，使得癌症的早期预防成为热门研究领域。2017年美国结直肠癌调查数据表明，对于早期癌症，其5年生存率可高达90%[2]。因此，明确结直肠癌的发病机理和影响因素，有助于早期诊疗，改善患者预后。研究表明，某些细菌可能是特殊的致癌因子，如幽门螺杆菌（Hp）是胃腺癌的致癌因子之一[3]，肠道菌群在早期结直肠癌的形成中也扮演着复杂角色[4]。但目前关于Hp及其高毒力株（CagA+Hp）感染与结直肠癌的发生是否具有相关性仍存在争议[5]。因此，笔者搜集研究Hp及CagA+Hp与结直肠癌关系的相关文献，用Meta分析方法对其关系进行研究，为预防结直肠癌的发生提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 纳入标准：（1）研究Hp或CagA+Hp感染与结直肠癌关系的有完整数据的文章，包含病例组、对照组人数及各组Hp或CagA+Hp感染人数或感染率；（2）英文或中文文章；（3）结直肠癌均经内镜检查或手术及病理学确诊；（4）至少一种方法确认Hp感染。排除标准：（1）重复发表论文；（2）关于研究Hp感染与复发的结直肠病变的关系的文章；（3）研究Hp感染与其他消化器官关系的文章；（4）研究人群为儿科患者。

1.2 检索策略 检索Pubmed、Cochrane Library、EBSCO、Embase、Web of Science databases、 中国知网、万方等数据库，检索关键词为“幽门螺杆菌”、“高毒力株”、“CagA 阳性幽门螺杆菌”、“结直肠癌”、“大肠癌”、“结直肠肿瘤”、“大肠肿瘤”，检索各数据库建库至2018年1月所发表的相关文献

1.3 文献筛选与资料提取 文献筛选由两位研究者独立完成，意见不统一时讨论解决。提取内容包括：第一作者、发表年份、国家、病例组与对照组人数及各组Hp感染人数、对照组类型、对照组匹配因素、研究人群平均年龄、初始或调整后的OR值及95%置信区间。其中，试验组为结直肠癌患者，对照组为无结直肠癌患者；事件数为Hp阳性或CagA+Hp，非事件数为Hp阴性或CagA-Hp。

1.4 质量评价 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表评价文章质量，量表评分范围为0～9分，分数＞6分的为高质量文章[6]。

1.5 统计学方法 应用Revman version5.3软件进行Meta分析，计算合并OR值及95%CI。采用Q检验和I2检验评估异质性，所有数据处理均采用M-H随机效应模型。用敏感性分析和亚组分析寻找异质性的来源。采用Statistic 12.0软件中的Beeg's及Egger's检验评估发表偏倚，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初检共检获得3252篇相关文献，阅读题目和摘要后，排除2990篇重复及不相关文献；阅读剩余的262篇文献全文，排除不相关及数据不完整的206篇文献，最后纳入56篇文献。

2.2 纳入文章特征及偏倚风险评估 纳入文章部分特征和NOS评分结果见表1。CagA+Hp与结直肠癌的文献特征见表2。

表1 纳入研究的文章特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 Hp感染与结直肠癌 56篇文章的Meta分析表明，Hp感染与结直肠癌 （OR=1.89,95%CI为1.62～2.22,I2=76%）的发生存在明显的相关性，Hp感染患者发生结直肠癌的风险是无Hp感染者的1.86倍。排除低质量文献后结论未改变（OR=1.23,95%CI为 1.08～1.40,I2=46%）。

表2 包含CagA研究的文章特征

以地区（亚洲vs非亚洲）、症状分为亚组进行分析，其中，症状分为存在明显腹部不适和消化道出血（包括腹痛、腹泻、黑便、便血、体重下降和贫血）的症状明显组、无症状组和文中未明确阐述是否存在症状的未知组。在亚洲人群中，Hp感染者发生结直肠癌（OR=2.83,95%CI为 2.11～3.78,I2=80%）的风险有所增加，为未感染者的2.86倍；而对于非亚洲人群，Hp感染者发生结直肠癌的风险较低（OR=1.25,95%CI为1.15～1.35,I2=0%），仅为非Hp感染者的1.25倍。在症状明显患者中，Hp感染者发生结直肠癌（OR=2.63,95%CI为 1.38～5.01,I2=78%）的风险为未感染者的2.63倍（表3）。

2.3.2 CagA+Hp感染与结直肠癌 5篇文章的Meta分析结果表明[7-11]，CagA+Hp感染与结直肠癌（OR=1.33,95%CI为 0.77～2.28,I2=75%）的发生无明显的相关性(图1)。

2.4 敏感性分析 对于Hp及CagA+Hp感染与结直肠癌关系的研究中，敏感性分析未改变上述结论。且对于CagA+Hp感染与结直肠癌关系的Meta分析，去除其中一篇异质性大的文章后[12]，异质性降低至9%，但结论仍未改变（OR=1.03,95%CI为0.82～1.29,I2=9%）。

2.5 发表偏倚分析 Begg's和 Egger's检验结果提示，以上研究均无明显发表偏倚（P＞0.05）。

3 讨论

Hp是人类最常见的慢性感染细菌之一，是胃十二指肠溃疡及胃癌的危险因素[13]。Lambert等[14]于1993年首次提出Hp感染可能与结肠腺瘤的发生具有相关性，此后，学者们便对Hp感染与结直肠肿瘤的关系展开探索，但一直以来对二者的关系存在争议。2013年，一项160 000人的大数据研究表明，Hp感染者较未感染者发生结直肠癌的风险高2.35倍[15]。但2017年，一项6238人的匹配性多中心病例对照研究表明，Hp及CagA+Hp感染与结直肠癌的发生均无明显相关性[16]。因此，笔者采用Meta分析的方法，对Hp及CagA+Hp感染与结直肠癌的关系进行探究。

表3 结直肠癌与Hp关系的Meta分析

图1 CagA+Hp感染与结直肠癌关系-森林图

本研究结果表明，Hp感染与结直肠癌的发生明显相关，且对于亚洲人群和症状明显患者，其发生结直肠癌的风险有所增加。因此，结合2015年NCCN指南推荐[17]，建议对年龄＞40岁的人群，尤其是亚洲人群，应常规行胃肠镜检查，以便早期发现病变，及时治疗。但本研究存在纳入文章异质性较大的局限性，提示了进一步高质量前瞻性研究的必要性。对于Hp感染者，无论年龄，是否均应积极抗Hp治疗，目前尚无定论，且缺少研究证明有效的抗Hp治疗有益于降低结直肠癌的发生率。

CagA外毒素蛋白作为Hp最重要的毒力因子，能通过激活蛋白酪氨酸磷酸酶-2途径促进细胞增殖，这可能是导致结直肠病变的机制之一[18]，但尚未被证实。而本研究结果表明，CagA+Hp感染与结直肠癌的发生没有明显相关性。究其原因可能与CagA+Hp所分泌的外毒素到达肠细胞起作用的数量有限有关，同时，Hp促进结直肠癌的发生可能是多种毒力因子共同作用的结果，单独一种因子不足以产生阳性结果。因此，Hp各毒力因子在促进肠道细胞过度增殖中的作用有待进一步深入研究。