维生素D的多重神经活性及其潜在的抗抑郁机制研究进展

陈丹 郭玉金 耿春梅 江沛

抑郁症是一种常见的、复杂的多因素诱发的疾病，其特点是情绪低落、缺氧、精力不足或疲劳和认知功能改变，其他症状包括睡眠和精神运动障碍、负罪感、自卑、自杀倾向以及自主神经和胃肠功能紊乱[1]。由于抑郁症状的影响，抑郁症患者通常在工作、社会和家庭中出现各种问题[2]。尽管在精神药理学方面取得了显著进展，但抑郁症的治疗仍然是一个重大挑战，影响着全球8亿多人[3]。心理和药物治疗可能缓解患者的一些症状，但约三分之二的患者观察到慢性复发的过程，而且超过半数的患者对抗抑郁药物没有反应，约三分之一的患者会出现耐药性[4,5]。抗抑郁药具有不良反应，治疗的可接受性差，可导致抑郁症患者的治疗中止[6]。所以迫切需要更简单和更可接受的药理学干预措施。抑郁症患者的维生素D缺乏，研究发现维生素D具有多重神经活性，可能具有抗抑郁的作用[7]。因此，为探究维生素D补充剂治疗抑郁的可能，本文围绕维生素D在抑郁症发病机制中的作用综述如下。

一、维生素D及其功能

维生素D是一种脂溶性维生素，因其具有胆固醇骨架，也被称为一种独特的类甾体激素，从饮食和膳食补充剂中可以获得维生素D，但是大部分是通过阳光照射在皮肤内产生[8]。维生素D的活性形式为1α，25-二羟基维生素D3。阳光作用于皮肤，通过7-脱氢胆固醇的光解促进维生素D3的形成[9]。维生素D3进入血液并转移到肝脏，在维生素D-25羟化酶的作用下形成 25（OH）D3，最后在 25（OH）D3-1a-羟化酶的作用下转化为有活性的1，25（OH）2D3，发挥其维持钙稳态和骨骼健康的作用。

维生素D主要与钙稳态有关，在肠道钙吸收、血清钙平衡、肌肉骨骼健康和钙磷代谢中起着至关重要的作用。许多证据表明维生素D影响大脑的正常发育，并参与了包括调节神经营养因子、神经免疫调节和神经传递在内的大脑相关功能[7,10]。当前有研究认为，维生素D是通过维生素D受体（vitamin D receptors，VDRs）影响大多数生理功能，可通过肾上腺皮质的VDRs调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，调节肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的产生[11,12]。同时VDRs存在于身体的大多数组织和细胞中，在大脑前额叶皮质、海马、扣带回、丘脑、下丘脑和黑质有一定的特异性，而其中许多脑区都与抑郁症的生理有关[7]。

维生素D缺乏症对人体的潜在影响是巨大和多样的：（1）在胚胎和儿童时期，维生素D缺乏可导致生长迟缓和骨骼畸形，并可能增加成年后患髋部骨折的风险；（2）成人维生素D缺乏有可能导致钙缺乏和骨密度降低，从而导致骨质减少和骨质疏松等疾病。低水平维生素D是儿茶酚胺类神经递质合成的限速步骤，而维生素D不足或缺乏可能造成神经递质合成受损，如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，从而影响这些神经递质与靶点结合发挥神经兴奋的作用，故可能增加患抑郁等情绪障碍疾病的风险[7]。

二、维生素D与抑郁症产生的分子机制

（一）维生素D调节Ca2+平衡

抑郁症患者神经环路发生了改变，主要表现在其额叶、颞叶皮层和脑岛的神经活动下降，可能由谷氨酸信号通路活动增加引起。谷氨酸水平的增加可能通过激活代谢型谷氨酸受体（metabotropic receptors，mGluR），如 mGluR 2/3 和 mGluR 5，促进与抑郁相关的Ca2+和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平的增加[13]。抑郁可能是谷氨酸的增加引起的神经活动改变，谷氨酸的增加驱动兴奋性神经元，而γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）能抑制神经元的活动和减少神经元数量。兴奋性神经元和抑制性神经元之间的不平衡可能导致抑郁症的发生。而这个过程中，谷氨酸促进Ca2+水平的增加，Ca2+水平的升高降低了蛋白质的合成，这可能是GABA能神经元功能和数量下降的原因[14]。而氯胺酮通过NMDA受体（NMDA receptors，NMDARs）抑制 Ca2+进入，可以恢复抑郁症期间突触发生的GABA能神经元功能和数量的下降[15]。

越来越多的证据表明抑郁的发生和发展可能依赖于神经细胞中Ca2+的增加。抑郁症发生的Ca2+增加，是谷氨酸通过激活NMDAR Ca2+通道，激活mGluR5与磷脂酶C偶联，水解磷 脂 酰 肌 醇 4，5-二 磷 酸 形 成 肌 醇 1，4，5-三 磷 酸 （inositol trisphosphate，InsP3），从内质网释放Ca2+，从而促进神经元Ca2+水平的增加[14]。5-羟色胺也可以通过产生InsP3来增加Ca2+激活的非选择性阳离子电流，从而诱导膜去极化，产生膜兴奋性[16]。乙酰胆碱通过毒蕈碱1受体作用也能促进InsP3的形成。而维生素D可以调节上述神经递质的产生，起到缓解抑郁的作用。另外研究发现神经钙传感器1（neuronal calcium sensor 1，NCS-1）增强了 InsP3受体释放 Ca2+，这可能是NCS-1促进抑郁症中Ca2+升高的原因[17]。而抗躁狂药碳酸锂能抑制NCS-1的这种刺激作用，进一步支持了InsP3/Ca2+信号通路的升高有助于抑郁症的产生[17]。同时抑郁症可能也与Bcl-2基因的单核苷酸多态性有关，Bcl-2基因的表达减少，导致InsP3诱导的Ca2+释放增加[18]。故减少神经元的过度活动和细胞内的Ca2+水平，可能减轻抑郁[19]。

维生素D可能通过激活许多对维持正常神经元至关重要的过程来防止抑郁症的发生。钙结合蛋白和小白蛋白都是神经元胞浆中的Ca2+缓冲液。维生素D通过VDRs增加Ca2+缓冲液中钙结合蛋白的表达，从而降低Ca2+信号。维生素D还可以增加细胞膜Ca2+泵和Na+/Ca2+交换体1的表达，释放Ca2+并增加缓冲Ca2+结合蛋白的表达[20]。同时维生素D还能降低海马和皮层神经元L型CaV1.2和CaV1.3通道的表达[21,22]。如果维生素D缺乏，则使CaV1.2和CaV1.3通道的表达增加，Ca2+泵和缓冲液减少，这些变化引起Ca2+水平的升高，可能导致抑郁症。而维生素D通过调节Ca2+平衡，影响抑郁症的发生发展。

（二）维生素D减少炎症反应

炎症可以通过多种方式改变抑郁症的神经活动。白细胞介素-1α、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和 IL-6 可能与抑郁症的发病有关[23]。TNF-α是可能导致抑郁症的细胞因子之一，其通过特异性蛋白1促进InsP3受体的转录，从而增强Ca2+信号[24]。在大脑的背外侧、前额叶和扣带回前皮质等区域，TNF-α蛋白水平显著升高，这些区域在调节情绪和认知方面发挥着重要作用[25]。研究表明IL-1β和TNF-α升高可能与抑郁症的严重程度有关。而维生素D通过减少炎性细胞因子的表达来减轻炎症反应，从而实现控制抑郁症的作用[26]。

（三）维生素D调节活性氧稳态

在抑郁症中观察到ROS的形成增加，对神经元功能产生深远影响[27]。ROS的增加可能通过多种机制引起抑郁，如5-羟色胺等关键递质的形成改变和Ca2+信号的增加。ROS重要作用之一是通过提高InsP3受体的敏感性来增强Ca2+信号，以增加内质网中Ca2+的释放[28]。活性氧的增加还可以通过抑制质膜上的Ca2+-ATP酶来提高细胞内的Ca2+水平[29]。维生素D能激活多种抗氧化因子的表达，如谷氨酰转肽酶、谷氨酸半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶等，减少ROS的形成，以调节活性氧稳态，最终减少氧化损伤，降低抑郁的产生。

（四）维生素D维持线粒体正常功能

维生素D具有维持线粒体的正常功能的作用，而维生素D缺乏引起的抑郁可能是由线粒体功能受损引起的。大部分活性氧是由线粒体产生的，有证据表明抑郁与线粒体功能的增强有关[30]。维生素D维持线粒体正常功能表现在调节线粒体呼吸链的活动，其作用于细胞核，增加许多负责线粒体功能的成分的表达，另外还可以与线粒体VDRs结合，调节线粒体功能[31,32]。在骨骼肌中，维生素D通过增强线粒体呼吸和氧化磷酸化而减轻疲劳和肌力下降，从而增加ATP的形成[33]。当维生素D含量较低时，线粒体功能受到损伤，从而导致ROS升高，ATP的形成减少，ROS的形成有利于InsP3受体和兰尼碱受体从内质网中释放Ca2+，而ATP的下降将降低神经元从细胞内释放Ca2+的能力，这将对Ca2+稳态产生重大影响。

（五）维生素D调控5-羟色胺的形成

在抑郁症中5-羟色胺、多巴胺和乙酰胆碱显著降低。5-羟色胺的下降可能是由与抑郁症相关的炎症引起的。而炎症反应的后果之一是血浆色氨酸水平下降，色氨酸是一种必需的氨基酸，在大脑中发挥合成5-羟色胺的作用，故抑郁症可能与5-羟色胺水平下降有关[34]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰，通过增加在大脑中5-羟色胺水平来缓解抑郁症状[35]。而维生素D的作用之一是诱导色氨酸羟化酶2的表达，同时抑制色氨酸羟化酶1的表达，实现调节5-羟色胺的合成。故维生素D可能通过维持正常的5-羟色胺水平来预防抑郁症。

三、维生素D治疗抑郁症相关研究

（一）基础研究

神经损伤后立即给予维生素D，可出现外周去神经支配后大鼠轴突的形成及功能恢复[36]。一项体外研究显示维生素D促进海马神经元细胞的分化[37]。将大鼠胚胎制备的原代海马神经元用维生素D处理后，发现神经生长因子的释放的增加，显示维生素D调节释放神经生长因子，而神经生长因子是海马神经元和皮质神经元存活的重要分子[38]。

（二）临床研究

Björkhem-Bergman等[39]对瑞典100例癌症患者的观察性研究中发现，抑郁的产生与维生素D缺乏有关。Jääskeläinen等[40]研究显示血清维生素D水平高的人患抑郁的风险较低，而维生素D补充剂在减少老年人抑郁症状和改善身体功能方面是有效的[41]。Berridge等[14]证明了抑郁是由大脑兴奋性和抑制性神经元之间的不平衡引起。维生素D在维持Ca2+的表达中起着降低Ca2+水平的重要作用，可解释维生素D降低抑郁症发生的可能机制。

（三）系统回顾和Meta分析

Gowda等[42]对于9个随机对照试验的Meta分析显示维生素D补充可以减少成人抑郁。Bahrami等[43]一项为期九周的随访研究显示高剂量维生素D补充与青少年女孩抑郁评分降低有关。Shaffer等[44]研究也支持维生素D补充剂可有效地减少抑郁症患者的抑郁症状，同时也提出需要进一步高质量的研究。另外有一些研究持相反的结论，认为没有足够的证据支持维生素D补充治疗抑郁症症状的有效性，更多的随机对照试验（randomised controlled trial，RCT）使用抑郁症患者是必要的[45]。维生素D补充剂治疗抑郁的仍有争议，大部分研究是基于基础研究观察的结果，需要更多高质量的RCTs提供可靠的证据。

综上所述，维生素D对维持机体钙稳态、维持骨骼完整和神经发育等重要功能至关重要。维生素D缺乏导致细胞内Ca2+升高，可能增加抑郁发生的风险，而维生素D的补充，可以维持Ca2+的平衡，而且可能通过减少炎症，调节活性氧稳态，维持线粒体正常功能及调节5-羟色胺的形成，来防止抑郁的发生。但是分子机制仍需要进一步的探究，目前应用维生素D治疗抑郁症的RCTs较少，今后仍有必要进行更多的研究，以明确维生素D在抑郁症发病机制及其治疗中的作用。