胃食管反流病与心房颤动的研究进展

买买提艾力·艾则孜 买买提·依斯热依力 张总刚 克力木·阿不都热依木1，

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指过多胃、十二指肠内容物反流入食管引起的疾病，包括非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD），糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE），Barrett食管（barrett esophagus，BE）［1］。GERD常有烧心、反酸等症状，并可导致食管炎、咽、喉和气道等食管以外的组织损害，是临床中最常见的胃肠疾病之一［2］。不同人群的发病率波动于0.8%～40%［3］。长期腹胀、反酸、反流、胸骨后烧灼感等症状严重影响患者生活质量，加之该病易迁延，病情易复发，GERD给患者造成严重的心理负担及严重的经济压力。GERD除了损害食管组织，近年来越来越多研究报道GERD可能诱发心房颤动（atrial fibrillation，AF），不仅严重影响生活质量，还显著增加死亡率［4-5］。随着饮食习惯的改变，越来越多的肥胖人群［6］以及代谢综合症的发生［7］，世界各地GERD的发病率呈逐年上升趋势。因此，迫切需要明确GERD与心房颤动临床关系及作用机制，为临床治疗心房颤动提供新思路，缓解心房颤动所致医疗压力，同时减轻心房颤动的社会危害。

一、GERD与心房颤动的临床关系

1912年，Roemheld等［8］首次发现胃-食管刺激能够诱发心房颤动，提出胃肠道症状与心律失常存在联系假设，并将以上症状命名为“Roemheld胃心综合征”。2003年Weigl等［9］首次报道89例GERD患者中，18例伴有单纯阵发性房颤。Bunch等［10］调查随访5 283例患者，发现GERD症状发作频繁组具有较高的心房颤动发生率。Kunz等［11］报道了163 627例美国患者，其中7 992例（5%）发生心房颤动，47 845例（29%）患有GERD，分析显示GERD可升高心房颤动的诊断率（RR：1.39），而校正心血管的危险因素，两者仍具有较强的相关性（RR：1.08）。Huang等［12］随访29 688例GERD患者和29 597例既无GERD，又无心律失常病史的患者，发现GERD组房颤发生率（0.62%）明显高于对照组（0.56%），且GERD使患者未来3年发生房颤的风险增加31%。Reddy等［13］在一项前瞻性病例对照研究中发现，GERD患者更易发生心房颤动，而此类患者并无左心房结构的改变。Louiza等［14］也报道了GERD可增加射频消融后房颤的复发概率。Swanson等［15］发现，GERD患者食道胃酸暴露持续时间和强度的升高均会增加房颤的发生风险。Weigl等［9］对胃镜确诊的89例反流性食管炎患者行心电图检查，筛选出18例特发性心房颤动患者，均接受标准的质子泵抑制剂治疗2个月，结果发现14例患者胃肠道及心房颤动相关症状得到了改善，并能维持窦性心律，认为针对食管炎的治疗可能对心房颤动的控制有益。Cuomo等［16］观察发现32例同时患有GERD和心房颤动的患者，长期规律服用埃索美拉唑不仅改善了GERD的症状，同时也改善了心脏症状。

二、GERD诱发心房颤动的研究机制

迄今为止，GERD与心房颤动的临床研究日益增多，但两者之间的作用机制尚不十分清楚，提出的学说也不尽相同［17］。GERD诱发AF的主要学说包括；迷走神经刺激、局部心房炎症、自身免疫反应、心脏冠脉血流减少、裂孔疝、肥胖、睡眠呼吸障碍以及遗传等因素。其中，炎症反应被认为在心房颤动的发生及发展过程中起到至关重要的作用，而“GERD-炎症-心房颤动”之间的机制研究也日益成为热点。Yoshida等［18］发现GERD患者食道黏膜上皮白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）明显增加，而IL-8可诱导外周血白细胞的迁移并激活产生氧自由基加重组织坏死和细胞凋亡。Rieder等［19］研究显示食管炎患者的食管黏膜组织中IL-1β和IL-6表达均较非食管炎患者显著增加，同时体外予以胃酸刺激培养的食道粘膜上皮可促进IL-6的表达。刘佳等［20］发现不同类型GERD患者血清血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、IL-8及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）较正常人均显著升高。

核转录因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路是炎症反应的重要信号通路，大量研究表明GERD食管黏膜上皮内NF-κB的表达水平明显升高［21-23］，且反流物（胃酸、胃蛋白酶、胆盐、胰酶等）浓度越高、消除时间越长，NF-κB表达水平越高［24］。同时，使用NF-κB抑制剂可明显降低食管粘膜的损伤程度，亦可降低GERD粘膜内炎症趋化因子（IL-1β、IL-6）的表达水平。房渝［25］建立手术诱导的胃反流、十二指肠反流和胃十二指肠混合反流的小鼠模型，结果发现在各型反流食管黏膜中有大量炎症相关基因簇和经典信号传导通路被激活，同时在十二指肠反流和混合反流食管黏膜上皮中可见NF-κB表达上调，NF-κB亚基p50和p65，NF-κB下游基因基质金属蛋白酶-3（Matrix metallopro teinases，MMP-3）和MMP-9以及尾端相关同源异形盒基因-2（Cudual related-homeobox gene-2，Cdx2）在十二指肠反流和混合反流食管粘膜上皮中的表达均明显上调，而NF-κB抑制剂Bay11-7085可以明显减弱反流对食管屏障功能的损害并且抑制反流诱导食管黏膜炎症因子水平的上调，提示NF-κB介导的炎症反应可能与GERD的食管黏膜损伤密切相关。

三、炎症诱发心房颤动的研究

Frustaci等［26］对12例孤立性心房颤动患者的右心房组织活检，发现有单核细胞浸润。Li等［27］及Gerson等［28］研究显示刺激食管上皮细胞可分泌多种炎症介质如高敏C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α这些炎症因子与心房颤动患者心房及肺静脉组织过度表达中的炎症因子高度一致。国内众多研究也显示心房颤动患者血清中CRP、IL-1、IL-6、IL-33、TNF-α明显升高［29-30］。食道和心房之间虽没有明确的解剖关系，但左心房与食管的后壁仅有5.1 mm的组织层分隔。因此，GERD所致食管局部炎症可能浸透食管全层，导致心房局部炎症因子水平的增加，可能是GERD诱发房颤的原因之一。

四、活性氧、炎症因子与心房颤动

活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）在GERD的发生发展有较密切的关系。有研究报道，消化道黏膜、黏膜下层、肌层和浆膜层所含的抗氧化剂含量较少，当外源化合物刺激食管黏膜时极易发生氧化应激，进而产生并聚集过量的ROS［31］。局部产生过量的ROS与反流性食管黏膜损伤有着密切关系。此外，ROS与房颤具有密切相关性，氧化损伤可能是房颤复杂的病理机制发生中发挥重要作用。Toyama等［32］研究显示，冠心病慢性房颤组显著增高8羟基脱氧鸟苷（8-Hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG）的血清浓度，在永久性房颤患者心房肌中出明显的氧化损伤，永久性房颤患者与窦性心律对照组相比，肌原纤维肌酸激酶活性降低，AF患者氧化应激水平明显升高，AF的发生于氧化应激的产生密切相关。因此，可以通过检测体液及相关组织器官的ROS指标的水平来预测机体氧化应激的水平并评价发疯风险，为疾病的病程进展和治疗效果提供更为直观有效的信息。

综上，临床及基础研究显示GERD与房颤的关系息息相关，GERD可能是房颤发生的独立危险因素，同时房颤也被共认为是GERD食道外症状之一。目前，GERD引发房颤的机制研究较为普遍的看法是食管与心房解剖毗邻、自主神经激活、ROS以及炎症反应的共同作用，但GERD引起房颤发生的具体发病机制尚未不清楚。因此，GERD的治疗对房颤的发生及其预后的影响仍需进一步探索。