腺苷酸活化蛋白激酶在肿瘤中的研究进展△

章元 综述,訾富明 审校

1南昌大学第二附属医院血液科,南昌330006

2南昌大学江西医学院临床医学系,南昌330006

3南昌大学血液病研究所,南昌330006

4江西省血液病重点实验室,南昌3300060

目前,大部分肿瘤仍是较难治愈的疾病,严重威胁着人类的健康和生命.肿瘤的发生、发展是一个多因素、多步骤、多阶段的复杂过程,涉及肿瘤的过度生长、免疫逃逸、化疗耐受、侵袭和转移等多个方面.随着对肿瘤的深入研究,2011年,Hanahan和Weinberg[1]更新了肿瘤的特征,在原有的6个基本特征的基础上,提出了肿瘤的十大特征,其中一个新增的特征为肿瘤细胞能量代谢的重编程[2].正常细胞在有氧条件下利用葡萄糖进行糖酵解反应,从而生成丙酮酸,然后进入线粒体,通过三羧酸循环产生腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP);然而在大多数肿瘤细胞中,葡萄糖代谢发生异常,即使在有氧条件下,肿瘤细胞也优先通过糖酵解途径分解葡萄糖获取能量,并产生大量的乳酸,而非进入线粒体进行氧化磷酸化产生ATP,这种异常的代谢方式称为"有氧糖酵解",即"Warburg效应"[3-4].基于肿瘤细胞与正常细胞代谢方式的不同,调控代谢成为治疗肿瘤的方法之一.

细胞能量的代谢改变受多种复杂因素的调控.腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)是一种进化过程中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase,STPK),广泛存在于真核细胞生物中,因其可以被腺苷一磷酸(adenosine monophosphate,AMP)变构激活而被命名为AMPK[5].AMPK在调控细胞的能量代谢平衡中起着极其重要的作用[3,6].有研究发现,AMPK在糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、衰老、肥胖、心血管疾病、缺血再灌注损伤、神经系统疾病及肿瘤中发挥着重要的作用[5-7].AMPK对细胞内AMP/ATP的比值敏感,任何导致AMP升高或AMP降低的因素均能够激活AMPK,活化的AMPK可以作用于多种下游底物,抑制蛋白质、脂肪和糖的合成,促进分解代谢.有研究发现,AMPK参与肿瘤自噬[8].AMPK被认为是正常细胞向恶性细胞转化的代谢开关[8-9].本文主要对AMPK在肿瘤中的作用作一综述.

1 AMPK的结构

AMPK是哺乳动物细胞中的STPK,其最初被发现时是源于它能够灭活脂肪代谢和胆固醇合成过程中的两个关键酶,即乙酰辅酶A羧化酶(acetyl coenzyme A carboxylase,ACC)和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase,HMGR)[10].AMPK是由α、β和γ三个亚单位构成的异源三聚体[11].α亚单位的N端是AMPK活性的核心部位,含有STK催化区域;β亚基含有碳水化合物结合模块(carbohydratebinding module,CBM)和β-羧基末端结构域(β-carboxy-terminal domain,β-CTD);γ亚基单位的末端含有与β-CTD结合的氨基末端区和4个被称为胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)结构域的串联重复序列,4个CBS串联重复序列为AMP、腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)、ATP提供3个结合位点[10].体内引起AMP与ATP比值升高的因素以及模拟AMP的分子均可以激活AMPK,如二甲双胍、苯乙双胍、小檗碱、姜黄素、白藜芦醇、5-氨基咪唑-4-甲酰氨-1核糖核苷(5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 ribonucleoside,AICAR)、2-脱氧葡萄糖(2-deoxyglucose,2DG)及表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG)等[12-14].

2 AMPK的上游激酶

2.1 肝激酶 B 1

人肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)也称STK11,是从多发性息肉综合征(peutz-jegher syndrome,PJS)患者中发现的一种抑癌基因,定位于19p13.3区域[15].PJS患者存在LKB1的基因缺陷,易发生多种肿瘤[16].LKB1被认为是AMPK上游的主要激酶,能够通过磷酸化AMPK(phosphopAMPK)的Thr172位点而活化AMPK[17].LKB1基因突变已在多种肿瘤中被发现,如消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和恶性黑色素瘤等[18].

Hawley等[19]研究发现,在LKB1表达缺失的HeLa细胞中,虽然存在AMPK的表达,但应用AICAR及二甲双胍并不能够激活AMPK,而导入野生型LKB1基因并重新稳定表达LKB1后,可以观察到被激活的AMPK.同样有研究发现,在纤维肉瘤细胞HT1080及LKB1野生型小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblast,MEF)中,应用AICAR和苯乙双胍能够激活AMPK,但在LKB1缺陷型MEF中,AMPK未被激活;将野生型LKB1基因导入上述细胞后,再给予AICAR和苯乙双胍进行处理,可以观察到活化的AMPK[20].Zhong等[21]应用2DG处理LKB1野生型非小细胞肺癌细胞系H1299及H1792后能够激活AMPK,而在LKB1基因突变的非小细胞肺癌细胞系A549及H460中未观察到活化的AMPK,提示AMPK的激活依赖于LKB1的表达.

2.2 钙调蛋白依赖的蛋白激酶

除LKB1外,钙调蛋白依赖的蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase kinase,CaMKK)同样能够磷酸化Thr172位点从而激活AMPK[22].与LKB1不同,CaMKK激活AMPK不依赖于AMP,而主要通过感知细胞内钙离子的水平激活AMPK[23].瘦素、凝血酶、肾上腺素等与G蛋白偶联受体的结合能够促进钙离子释放,从而激活AMPK[24].研究发现,在LKB1突变的非小细胞肺癌细胞株中,利用蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)抑制药能够通过依赖CaMKK而非依赖LKB1或AKT的方式激活AMPK,从而抑制雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)[25].在肿瘤细胞中,CaMKK/AMPK的下调是否与MTOR的激活有关目前仍不清楚.在LKB1缺失的情况下,激活AMPK能够通过活化CaMKK2导致细胞周期阻滞于G1期,重新表达LKB1可以使细胞周期阻滞得到恢复[26].

除了LKB1、AMP及CaMKK调控AMPK外,最近的研究发现,线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mROS)作为非经典的AMPK激活剂,可偶联AMPK参与线粒体的稳态及细胞代谢;线粒体代谢产生活性氧类(reactive oxygen species,ROS)物质,作为AMPK的生理性激活剂,可激活AMPK;激活的AMPK依赖过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)发挥抗氧化反应,限制线粒体产生ROS物质;因此,利用siRNA敲除AMPK的鼠胚胎成纤维细胞,其mROS水平升高,细胞发生过早衰老[27].

3 AMPK的下游作用蛋白

AMPK在三大物质代谢等中发挥着非常重要的作用,因此,与AMPK相关的下游作用蛋白较多[12].在肿瘤中,AMPK的下游靶蛋白主要为MTOR[28].MTOR是真核生物中高度保守的STK,能够调控肿瘤细胞的生长、增殖、蛋白合成及周期[20].MTOR存在于两种不同的复合体中,即MTOR复合体1(MTOR complex 1,MTORC1)和MTOR复合体2(MTOR complex 2,MTORC2).MTORC1由MTOR、Raptor、Deptor、mLST8和 PRAS40构成,MTORC2 由 MTOR、Rictor、Deptor、Protor、mLST8和mSIN1构成[29].MTOR能够磷酸化激活S6核糖体蛋白激酶(S6 ribosomal protein kinase,S6K)及真核生物翻译起始因子4E结合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1,4EBP1),从而释放真核生物翻译起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E),促进cyclin D1、c-myc等转录、翻译,导致细胞增殖、存活等[29-30].

AMPK能够通过两种方式抑制MTOR信号:一种方式是直接磷酸化结节硬化复合物(tuberous sclerosis complex 2,TSC2)上的第1345位苏氨酸,激活TSC1/TSC2复合物,该复合物通过抑制Rheb的活性间接抑制MTOR的活性[31];另一种方式是直接磷酸化与MTOR结合的Raptor上的722位和792位丝氨酸残基,从而通过灭活Raptor抑制MTOR的活性[32].AMPK受上游LKB1等的调节,激活的AMPK可通过依赖TSC2和非依赖TSC2的方式抑制MTOR,从而抑制细胞转录、增殖.

4 AMPK在肿瘤中的作用

AMPK与肿瘤发生、发展的关系逐渐被认识[19].既往有研究认为激活AMPK可以抑制肿瘤细胞的增殖,但随着研究的逐渐深入,有研究显示激活AMPK可以促进肿瘤细胞的存活[33-34].目前,有关AMPK在肿瘤中的作用仍存在争议,AMPK到底是抑制肿瘤生长还是促进肿瘤生长仍需要进一步深入研究[6,35].

4.1 AMPK的抗肿瘤作用

4.1.1 乳腺癌Hadad等[36]研究发现,乳腺癌组织中AMPK的表达与组织学分级及淋巴结转移呈负相关.体外实验发现,二甲双胍能够通过激活AMPK、下调cyclin D1等抑制乳腺癌细胞的增殖,而利用siRNA敲除AMPK则能够保护二甲双胍诱导的生长抑制作用[37-38].在三阴性乳腺癌中,激活AMPK可以抑制乳腺癌细胞的增殖,而抑制AMPK的活性则可以促进乳腺癌的发生[39-40].利用组织微阵列技术和免疫组织化学法比较AMPK在乳腺癌、纤维腺瘤及正常乳腺组织中的表达情况,结果显示,乳腺癌组织中AMPK的表达水平降低,且与血管侵犯、疾病复发有关[41].亦有研究发现,乳腺癌组织中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phoshate dehydrogenase,G-6-PD)的水平有所升高,而抑制G-6-PD后可激活AMPK,从而发挥抗肿瘤的作用[42].以上结果均表明AMPK在乳腺癌组织中发挥了抗肿瘤的作用,因此,应用二甲双胍激活AMPK成为治疗乳腺癌的选择之一[43].

4.1.2 消化系统肿瘤 在肝癌中,Zheng等[44]研究发现,在肝细胞癌(hepatocellular carcnoma,HCC)组织中,pAMPK的表达水平过低易发生肿瘤转移,提示预后不良,高表达pAMPK的患者具有较长的生存时间;加用二甲双胍能够激活AMPK通路,抑制核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的活性,从而抑制HCC细胞的增殖,siRNA敲除AMPK能够减弱二甲双胍对HCC生长的抑制作用.同样有研究发现,安卓奎诺尔、大麻素和防己醇灵碱能够通过激活AMPK相关信号通路、诱导细胞周期阻滞于G1期、促进肿瘤细胞凋亡、诱导自噬等途径抑制HCC细胞的生长[45-47].有研究发现,在肝癌组织中,乙醛脱氢酶-2(aldehydedehydrogenase,ALDH2)的表达下调,然而重新表达ALDH2后,可激活AMPK通路,从而发挥抗肿瘤的作用[48].Hwang等[49]应用EGCG处理结肠癌细胞株HT-29能够激活AMPK,抑制环氧化酶-2的表达,从而抑制肿瘤细胞的增殖.同时有研究发现,利用白藜芦醇处理HT-29细胞能够诱导细胞内ROS的产生及AMPK的激活,从而促进HT-29细胞的凋亡[50].肥胖和胰岛素抵抗与肿瘤的发生、发展具有一定的关系,肥胖和胰岛素抵抗患者的血清脂联素水平较低,有研究发现,应用脂联素能够激活AMPK,抑制MTOR的表达,从而抑制结肠癌HT-29细胞及前列腺癌PC-3细胞的增殖[51].研究发现,醛糖还原酶(aldose reductase,AR)抑制药可通过调控Nrf2/HO-1/AMPK/p53通路和减少线粒体DNA的损伤预防结肠癌的发生[52].

4.1.3 肺癌Carretero等[53]研究发现,在葡萄糖剥夺的情况下,AICAR可诱导LKB1野生型肺癌细胞株死亡,而不能诱导LKB1突变型肺癌细胞株死亡,这与Zhong等[21]的研究结果类似.Jin等[54]研究发现,应用鱼藤素激活AMPK能够下调survivin的表达,从而抑制肺癌细胞的增殖.Storozhuk等[55]利用二甲双胍激活AMPK,增加肺癌的放疗敏感性.

4.1.4 泌尿生殖系统肿瘤 在卵巢癌中,研究发现,AMPK的表达与肿瘤的分级及不良预后呈负相关[56].Gotlieb等[57]通过体外实验发现,二甲双胍能够激活AMPK,从而下调S6K的表达,诱导卵巢癌细胞凋亡,加用AMPK抑制药Compound C可抑制二甲双胍对卵巢癌细胞的作用.Rattan等[58]研究发现,使用二甲双胍处理卵巢癌细胞后,pAMPK的表达水平增加,MTOR的磷酸化水平下降,且顺铂对卵巢癌细胞增殖的抑制作用增强.同样,在子宫内膜癌中,二甲双胍能够通过激活AMPK抑制MTOR的表达及激活AMPK-FOXO1信号通路等途径发挥抗肿瘤的作用,且与紫杉醇存在协同作用[59-60].Zhou等[61]研究发现,在前列腺癌中,突变前列腺癌细胞株C4-2的AMPK基因或者利用shRNA敲除AMPK,能够下调p53、p21的表达以及上调S6K、IGF-1、IGF-1R的表达,从而促进前列腺癌细胞的增殖、侵袭和转移,利用AICAR激活AMPK能够逆转上述过程.研究发现,二甲双胍能够通过激活AMPK诱导前列腺癌细胞、卵巢癌细胞组蛋白及非蛋白发生乙酰化从而发挥抗肿瘤的作用[62-63].Zheng等[64]利用熊果酸激活AMPK伴随c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的活化及MTOR的下调,最终下调survivn的表达,诱导人膀胱癌细胞株T-24细胞凋亡.利用AICAR处理HTB2、HT1376膀胱癌细胞,可激活AMPK,上调p27蛋白的表达,导致G1期阻滞,进而抑制肿瘤细胞增殖,该过程主要由AMPKα2起作用,且AMPKα2介导的p27蛋白调控主要依赖于S期激酶相关蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2,SKP2)的调控[65].最近的一项研究发现,膀胱癌细胞中存在PKM2的过表达,下调PKM2的表达能够激活AMPK并能够加速吡柔比星诱导的凋亡,并与二甲双胍存在协同作用[66].

4.1.5 其他实体肿瘤 除上述肿瘤外,应用二甲双胍或AICAR能够通过激活AMPK抑制其他实体肿瘤如黑色素瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤等肿瘤细胞的增殖[67-69].在髓母细胞瘤中,AMPK与Hedgehog信号通路有关,AMPK的激活能够使Hedgehog转录激活因子GLI1发生磷酸化,并抑制Hedgehog的活性,从而抑制集落的形成和肿瘤的生长[70].

4.1.6 血液系统肿瘤2003年,Campàs等[71]首次提出应用AMPK激活剂治疗血液系统疾病.Sengupta等[72]在儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患者中应用AICAR抑制ALL细胞的增殖,诱导ALL细胞的凋亡,其主要机制为通过激活AMPK促进p27、p53的表达;同时,AICAR和雷帕霉素联合应用具有协同抑制ALL细胞增殖的作用.Vakana等[73]研究发现,应用AMPK激活药AICAR或二甲双胍可诱导费城染色体阳性的ALL细胞(伊马替尼敏感细胞株-BV173细胞及伊马替尼耐药的T315I突变细胞株-BV173R细胞)凋亡.同样,在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中,Green等[74]研究发现,应用二甲双胍或AICAR能够激活LKB1和AMPK,从而抑制MTOR的活性,发挥抗AML的作用.Drakos等[75]发现,在套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)中,小鼠双微蛋白2(murine double minute 2,MDM2)拮抗剂Nutlin-3a通过AMPK激活p53阻断AKT/MTOR通路,诱导细胞凋亡,并使细胞周期阻滞于G1/S期.Shi等[76]研究发现,淋巴瘤患者存在因AMPK失活导致的MTOR过度活化现象,应用二甲双胍激活AMPK能够抑制淋巴瘤细胞的增殖,诱导自噬.研究发现,AMPKβ1与p53基因共同缺失的小鼠更易发生T细胞淋巴瘤[77].在多发性骨髓瘤中,应用AICAR或漆黄素激活AMPK能够抑制骨髓瘤细胞的增殖,该抑制作用可被Compound C逆转[78-79].Sook等[80]研究发现,β-谷甾醇通过ROS物质介导AMPK及c-Jun活化,诱导骨髓瘤细胞株U266凋亡.骨髓瘤患者的脂联素水平低,应用脂联素可激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),导致AKT活性的降低、AMPK的活性增加,抑制ACC从而发挥抗肿瘤的作用[81].

研究发现,泛素偶联酶E2O(ubiquitin-conjugating enzyme E2O,UBE2O)在多种肿瘤中表达,可泛素化降解AMPKα2,从而激活雷帕霉素靶蛋白/缺氧诱导因子-1α(MTOR/hypoxia inducible factor 1α,MTOR/HIF-1α)通路,导致肿瘤的发生、发展;抑制UBE2O则能够恢复AMPKα2的功能,抑制肿瘤的发生,说明AMPKα2可能为抑癌基因[82].一项纳入21项回顾性研究的Meta分析显示,AMPK高表达的肿瘤患者预后较好,其3年、5年、10年的总生存率及无进展生存率比较,差异均有统计学意义(P<0.05)[83].但AMPK的检测方法不同,且AMPK表达水平的高低缺乏统一的标准,尚需通过更严格的研究来观察AMPK的表达与预后的关系.

综上所述,激活AMPK发挥抗肿瘤作用主要通过阻断MTORC1信号通路,抑制AKT信号,阻断Hedgehog信号途径,上调肿瘤抑制基因Foxo3a及p53.但AMPK的激活是否为伴随变化或化疗压力下的应激而短暂激活尚未得知,随着化疗压力的加大,当肿瘤细胞不足以抵抗压力而发生凋亡时,AMPK激活是否转而受到抑制尚不清楚,或当肿瘤细胞足以抵抗化疗而发生耐药时,AMPK是否进一步激活尚需深入探讨.

5 AMPK的促进肿瘤作用

AMPK不仅具有抗肿瘤的作用,还具有促进肿瘤发生的作用[35,84].研究发现,在乳腺癌中,低氧微环境下培养乳腺癌MCF-7细胞,可使AMPK发生活化,小檗碱通过抑制AMPK-HIF-1α的活性逆转乳腺癌缺氧诱导的化疗耐药,说明AMPK可以保护乳腺癌细胞免受化疗诱导的凋亡[85].Duong等[86]发现,在胰腺癌中,化合物C(BML-275)能够抑制AMPK的活性,促进细胞内ROS的产生及DNA的损伤,诱导细胞的凋亡.Kato等[87]发现,在营养剥夺的情况下,肝癌细胞株在48 h内死亡,而胰腺癌细胞株可存活48 h以上,推测这种对能量剥夺的耐受情况可能与细胞内AMPK的水平有关,胰腺癌细胞株PANC-1、AsPC-1敲除AMPK后,能够降低该细胞株对能量剥夺的耐受,同时,敲除AMPK后,PANC-1细胞的裸鼠成瘤能力减弱.Kim等[88]在卵巢癌细胞株SKOV3中发现,应用溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)激活AMPK后,能够促进卵巢癌细胞的迁移,在异种移植小鼠模型中发现,敲除AMPK能够减少卵巢癌细胞的扩散及肺部转移.Park等[89]发现,在前列腺癌患者的组织以及前列腺癌细胞株(雄激素敏感细胞株LNCaP以及雄激素非依赖细胞株LNCaP C4-2B、CWR22Rv1、DU-145和PC-3)中,AMPK过表达,且伴随着磷酸化ACC的升高;利用siRNA及化合物C抑制AMPK则能够抑制前列腺癌细胞的增殖,促进其凋亡,使细胞周期阻滞于G1期.Frigo等[90]采用微阵列技术发现,前列腺癌细胞中存在CaMKKβ的高表达,细胞实验发现,雄激素能够上调CaMKKβ及pAMPK的表达,抑制CaMKKβ-AMPK通路,能够抑制雄激素介导的前列腺癌细胞的侵袭与转移.Kim等[91]发现槲皮素可直接抑制AMPK的活性,增强低氧诱导的HCT116结肠癌细胞凋亡.Harhaji-Trajkovic等[92]利用顺铂干预人U251胶质瘤细胞、鼠C6胶质瘤细胞及小鼠成纤维肉瘤L929细胞,肿瘤细胞可发生保护性自噬而抵抗顺铂诱导的肿瘤细胞凋亡,伴随着AMPK的激活;利用溶酶体抑制剂巴弗洛霉素A1和氯喹或磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制药渥曼青霉素抑制自噬,能够促进细胞DNA断裂、caspase活化和凋亡增加;利用siRNA或化合物C抑制AMPK能够减少保护性自噬,促进细胞凋亡;反之,加用AMPK激活剂二甲双胍能够增强保护性自噬的作用.

在血液系统肿瘤中,Accordi等[93]研究发现,对于MLL基因重排的儿童B急性淋巴细胞白血病(B-acute lymphocytic leukemia,B-ALL)患者,AMPK的激活能够促进细胞的存活,而应用化合物C或者siRNA能够抑制AMPK的活性从而能够诱导细胞凋亡.在髓系白血病动物模型中,限食可激活AMPK,赋予白血病启动细胞(leukemia initiating cell,LIC)代谢应激抗性并促进白血病的发生,AMPK的表达缺失可下调葡萄糖转运蛋白1(glucosetransporter1,GLUT1)的表达水平,增加ROS和DNA的损伤,明显延迟白血病的发生和消耗LIC[94].Baumann等[95]发现,AMPK在多发性骨髓瘤细胞中呈现高表达,应用化合物C能够诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡,伴随Mcl-1及Bcl-xl蛋白的表达下调.髓系来源抑制细胞(myeloid derived suppressor cell,MDSC)与骨髓瘤5T33MM细胞共培养,可激活骨髓瘤细胞表达AMPK,调控骨髓瘤细胞的存活状态,提示AMPK可能为癌基因[96].有研究结果显示,二甲双胍可不依赖于激活AMPK途径而发挥抗骨髓瘤的作用[97];也有研究发现,多发性骨髓瘤细胞株存在AMPK的激活,然而敲除AMPK后,二甲双胍诱导骨髓瘤细胞凋亡的比例增加,说明AMPK在多发性骨髓瘤中可能发挥癌基因的作用[98].基于上述矛盾的结果,有关AMPK在骨髓瘤中的作用仍需进一步研究.

细胞脱离细胞外基质可导致细胞失巢凋亡.研究发现,乳腺癌细胞脱离细胞外基质可触发AMPK的活性并通过上调具有PH结构域富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶(pleckstrin homology domain leucine-rich repeatprotein phosphatases,PHLPP2)而抑制AKT的活性,这种高pAMPK、低pAKT的状态对悬浮细胞的存活至关重要;相反,基质复位可通过蛋白磷酸酶2Cα(protein phosphatase 2Cα,PP2Cα)介导高磷酸化AKT、低 pAMPK状态的恢复,导致AKT介导的AMPK失活;来源于原发性乳腺癌和转移性乳腺癌患者的临床标本显示与AKT调控相关的基因呈现高表达状态,而循环乳腺肿瘤细胞则显示与AMPK调控相关的基因呈现高表达状态[99].同样,最近的研究发现,在肺癌中,当肿瘤与基质分离后,可通过多形性腺瘤基因1(pleomorphic adenoma gene 1,PLAG1)诱导谷氨酸脱氢酶1(glutamate dehydrogenase 1,GDH1)表达,促进α-酮戊二酸(a-ketoglutarate,α-KG)的产生,α-KG结合CamKK2后,增强CamKK2的结合并激活其底物AMPK,从而保护肿瘤细胞免受失巢凋亡[4].

AMPK发挥的是抗肿瘤的作用还是促进肿瘤发生的作用与肿瘤细胞所处的微环境有关,当肿瘤细胞受到外界的压力(缺氧、营养剥夺、酸中毒、细胞-基质脱离、化疗等)时,肿瘤细胞为了适应环境及抵抗化疗,可激活AMPK发挥保护肿瘤细胞的作用.

综上所述,肿瘤的发生是一个复杂的过程,肿瘤细胞的快速增殖需要能量的支持,在能量不足的情况下,肿瘤细胞会通过自身调节以适应能量不足的情况.在肿瘤中,AMPK作为肿瘤微环境产生的各种应激信号的汇合点,有研究认为AMPK激活药具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用;激活AMPK后可通过下调MTORC1复合物、抑制AKT信号、稳定抑癌基因Foxo3a或p53等途径发挥抗肿瘤作用.然而,近5年来,越来越多的证据表明,肿瘤细胞亦可通过激活AMPK发挥代谢压力下的保护作用,肿瘤细胞也可能通过激活AMPK作为生存策略.许多代谢抑制剂可诱导肿瘤细胞死亡,同时伴随AMPK的激活,这种代谢压力下的激活可能是肿瘤细胞为了适应环境而发生的保护性措施,可能诱导了肿瘤细胞对代谢抑制剂的抗性.因此,临床中尚需进一步评估AMPK在各种肿瘤微环境中的基线特点,谨慎使用AMPK激活药或抑制药.对于AMPK本身呈激活状态的肿瘤,为防止AMPK对化疗应激的保护作用,AMPK抑制药联合化疗的治疗方案或许更合适.