替加环素挽救性治疗血液病合并重症感染患者的疗效及安全性分析

夏 亮 鲍 静 夏瑞祥

血液病患者因原发病、化疗、异基因造血干细胞移植及使用免疫抑制剂治疗等导致基础免疫功能低下，为耐药菌感染高危人群，及时有效的抗感染治疗对于挽救患者生命至关重要。既往研究[1-2]表明，耐碳青霉烯G-菌感染患者病死率可达18.90%～48.00%，在粒缺伴发热患者甚至高达69%。替加环素为首个应用于临床的甘氨酰四环素类抗菌药物，对多数G+需氧菌、G-需氧菌、厌氧菌及不典型病原体均具有良好抗菌活性，近年来用于临床挽救性抗感染治疗取得了较好的治疗效果。本研究回顾性分析安徽医科大学第一附属医院血液科收治的27例血液病合并重症感染患者的临床资料，评估替加环素挽救性抗感染治疗的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择安徽医科大学第一附属医院血液科2015年8月至2018年1月收治的27例血液病合并感染患者为研究对象，应用替加环素前使用含碳青霉烯类抗感染方案治疗无效基础上换用替加环素(辉瑞，美国)挽救性抗感染治疗，回顾性分析患者的临床资料。排除非合并血液病、替加环素使用时间不足3 d的患者。

1.2 治疗方案 16例患者使用常规剂量治疗(50 mg，每12小时1次，静脉滴注，首剂加倍)，11例确诊多药耐药(multi-drug resistance,MDR)菌感染或高度疑似患者使用加倍剂量(100 mg，每12小时1次，静脉滴注)治疗。所有患者均联合使用其他抗菌药物，包括：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、哌拉西林钠/他唑巴坦钠、丁胺卡那霉素、利奈唑胺。替加环素使用天数4～32 d，中位使用天数10 d。

1.3 疗效判定 根据卫生部2004年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》进行疗效判定：①痊愈,患者临床症状和体征全部消失，并且实验室检查无异常；②显效,患者临床症状和体征明显改善，并且实验室检查结果明显好转；③有效,患者临床症状和体征有所改善，并且实验室检查结果有所好转；④无效,患者临床体征和症状没有任何改善，甚至有恶化趋势。总有效为痊愈、显效与有效之和。

2 结果

2.1 临床特征 27例患者中位年龄47(15～74)岁，男性14例，女性13例，其中急性髓系白血病9例，骨髓增生异常综合征5例，异基因造血干细胞术后5例，急性淋巴细胞白血病3例，非霍奇金淋巴瘤3例，慢性淋巴细胞白血病1例，免疫性血小板减少症1例。粒细胞缺乏患者15例，非粒细胞缺乏患者12例；经验性治疗患者19例，目标治疗患者8例。25例(92.59%)患者合并肺部感染，5例(18.51%)合并腹腔感染，3例(11.11%)合并血流感染。2例(7.41%)既往合并2型糖尿病，2例(7.41%)合并高血压病，2例(7.41%)合并脑梗死，1例(3.70%)合并肺结核，1例(3.70%)合并闭塞性细支气管炎。

2.2 疗效评估 27例患者中，18例治疗有效，其中痊愈7例(25.93%)，显效5例(18.52%)，有效6例(22.22%)，总有效率为66.67%。体温恢复至正常的中位时间为3.5(1～10)d。16例常规剂量患者总有效率为68.75%(11/16)，11例加倍剂量患者总有效率为63.64%(7/11)，不同剂量患者差异无统计学意义(P=0.310)。11例常规剂量有效患者退热时间(3.91±2.81)d，7例加倍剂量有效患者退热时间为(4.63±2.50)d，不同剂量患者差异无统计学意义(P=0.567)。19例经验性治疗患者总有效率为68.42%(13/19)，8例目标治疗患者总有效率为62.50%(5/8)，不同治疗患者差异无统计学意义(P=0.320)。15例粒细胞缺乏患者总有效率为53.33%(8/15)，12例非粒细胞缺乏患者总有效率为83.33%(10/12)，总有效率差异无统计学意义(P=0.090)。2例更换替加环素治疗初始有效患者，1例因原发病未缓解合并颅内出血死亡，1例其后再次出现新发感染。治疗失败患者中，2例血培养证实为念珠菌败血症，调整抗感染治疗方案后，1例死亡，1例痊愈。

2.3 病原学检查 27例患者中，共13例检出病原菌28株，其中痰培养22株、血培养3株、尿培养2株、咽拭子培养1株。G-菌占85.71%(24/28)，真菌占10.71%(3/28)，G+菌占3.57%(1/28)。主要菌株为肺炎克雷伯杆菌12株(42.86%)，阴沟肠杆菌3株(10.71%)，鲍曼不动杆菌2株(7.14%)，铜绿假单胞菌2株(7.14%)。28株病原菌中MDR菌9株，产超广谱β内酰胺酶(extended spectyumβ lactamase，ESBLs)菌3株。MDR菌包括肺炎克雷伯菌6株、鲍曼不动杆菌2株、产酸克雷伯菌1株，除1株未做药敏试验外，均对替加环素敏感。MDR菌对亚胺培南/西司他丁钠、头孢哌酮/舒巴坦耐药，对哌拉西林钠/他唑巴坦钠中介或耐药。3株ESBLs菌均为肺炎克雷伯菌，对替加环素、亚胺培南/西司他丁钠均敏感，2株对头孢哌酮/舒巴坦敏感，1株未做药敏，2株对哌拉西林钠/他唑巴坦钠敏感，1株中介。

2.4 不良反应 6例患者发生不良反应，不良反应总发生率为22.22%，包括胃肠道反应3例(11.11%)，心律失常2例(7.41%)，胆红素升高1例(3.70%)。16例常规剂量患者中，3例(18.75%)发生不良反应，包括腹痛伴呕吐1例，腹泻1例，胆红素轻度升高1例，患者均可耐受，停药后症状消失。11例加倍剂量患者3例(27.27%)发生不良反应，包括心房扑动1例，心房颤动1例，恶心呕吐1例，合并心律失常患者经抗心律失常治疗后好转，停药后症状消失。不同剂量患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P=0.250)。

3 讨论

碳青霉烯类抗菌药物是血液病合并重症感染常用选择之一，但近年来研究表明耐药率正呈上升趋势。2005～2010年欧洲抗菌药物耐药监测网年对18家医院分离到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株(Carbapenems resistant klebsiella pneumoniae，KPC)进行监测的结果表明KPC发生率正迅速上升[3]，国内研究[4]亦表明KPC检出率逐年升高。

替加环素常规剂量为50 mg，每12小时1次,首剂加倍。针对耐药菌感染，有指南认为加倍剂量(100 mg，每12小时1次)可能更为合适[5-6]，因此我院对MDR菌感染或高度疑似患者研究使用了加倍剂量。除对铜绿假单胞菌天然耐药外，替加环素对多数MDR菌均具有较高抗菌活性，体外试验对MDR G-菌、G+菌、厌氧菌抗菌活性优于碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、万古霉素、利奈唑胺[7-9]。本研究患者替加环素治疗总有效率为66.67%，中位退热时间3.5 d，显示了较高疗效及较快起效时间，但研究并未观察到加倍剂量具有更高疗效，可能与部分患者原发病不能缓解,导致感染反复有关，此外部分患者合并真菌感染亦影响了疗效判定。

本研究部分患者未获得病原学结果，但替加环素亦取得较为满意疗效。吴玉红等[10]对85例血液病患者使用替加环素治疗，结果表明经验性治疗有效率为72.3%，目标治疗有效率为73.2%，均取得较好疗效。本研究经验性治疗总有效率为68.75%，目标治疗总有效率为63.63%，略低于上述报道，提示替加环素经验性治疗及目标治疗均具有较好疗效。本研究发现非粒细胞缺乏患者总有效率高于粒细胞缺乏患者,但差异无统计学意义(P<0.05)，提示粒细胞缺乏可能是导致患者治疗失败的重要原因之一。

本研究共分离病病原菌株28株，其中MDR菌9株，ESBLs菌3株，共占42.86%，最常见致病菌为肺炎克雷伯菌，药敏试验提示MDR菌对碳青霉烯类抗菌药物均耐药，但对替加环素均敏感。上述结果提示G-杆菌目前仍为血液科最常见MDR菌。

替加环素常见不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。本研究患者的不良反应为胃肠道反应、心律失常、胆红素升高1例，其中心律失常为不常见不良反应，均出现在加倍剂量患者，是否与之相关尚不明确。

综上所述，目前血液病患者细菌感染仍以G-菌为主，且耐碳青霉烯G-菌问题正日益突出。针对此类患者，替加环素体外试验敏感性高，实际治疗过程中疗效确切，安全性较高。