CA19-9、CEA对不同CRP水平晚期胰腺癌患者预后判断的临床价值

胰腺癌是一种起病隐匿、恶性程度高、预后差的消化道恶性肿瘤，在我国其死亡率为恶性肿瘤第6位[1]。目前胰腺癌患者的中位生存期不足1年，5年生存率为8%，发生远处转移患者5年生存率仅为3%[2-3]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)和糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)等是诊断胰腺癌及判断患者预后常用的血清肿瘤标志物[4-5]。现有证据表明，炎症反应在多种肿瘤的发生和发展过程中扮演着重要的角色，并与患者的预后相关[6-9]。方乐平等[8]报道，胰腺癌患者的CA19-9水平与C-反应蛋白(C-reaction protein，CRP)水平相关。本研究回顾性分析94例晚期胰腺癌患者的临床病例资料，探讨不同血清CRP水平的胰腺癌患者的血清肿瘤标志物对预后判断的临床价值。

资料与方法

一、研究对象

收集上海市浦东新区浦南医院肿瘤科2009年10月至2017年1月间收治的171例胰腺癌患者的临床资料。排除病理诊断为非胰腺导管腺癌、肿瘤分期为Ⅰ～Ⅱ期、合并重要脏器功能缺陷或其他部位恶性肿瘤、接受过抗肿瘤治疗、体能状况不佳或无法接受至少2周期化疗及临床病理资料不完整的患者，最终纳入94例晚期胰腺导管腺癌患者。本研究经浦南医院伦理委员会批准，所有研究对象签署知情同意书。

二、研究方法

记录患者的临床病理参数及抗肿瘤治疗前的血清CA19-9、CEA、CA125、CA242、CA724和CRP水平，以各指标的正常上限(upper limit of normal,ULN)为界分为正常组及升高组。比较CRP正常组(CRP≤10 mg/L)和升高组(CRP>10 mg/L)患者年龄、性别、肿瘤分期、TNM分期、化疗方案及总生存期的差异；CA19-9及CEA水平对CRP水平正常组和升高组患者总生存期的影响。所有患者均采用电话随访，随访截止时间为2017年1月30日。总生存期定义为自病理确诊至死亡或末次随访日期之间的时间段。

三、统计学处理

采用SPSS20.0统计软件进行数据分析。计量数据以M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数检验；计数数据的组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用单因素Cox比例风险回归模型筛选与预后相关的危险因素。采用Kaplan-Meier法绘制不同组别患者的生存曲线并行log-rank检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、血清CRP水平与临床病理特征的关系

血清CRP水平正常组与升高组患者间的年龄、性别、肿瘤分期、TNM分期及化疗方案的差异均无统计学意义(表1)。

二、血清CRP及各肿瘤标志物水平对患者预后的影响

血清CRP正常组、升高组患者的中位总生存期分别为14.00(7.25～19.75)、4.00(3.00～8.00)个月，正常组显著长于升高组，差异有统计学意义(P<0.001，图1)。肿瘤标志物CA19-9、CEA升高是影响晚期胰腺癌患者预后的危险因素(表2)。

三、血清CRP与血清CA19-9、CEA的关联

42例血清CRP水平升高患者中28例(66.7%)CA19-9升高，34例(81.0%)CEA升高；52例CRP正常患者中26例(50.0%)CA19-9升高，35例(67.3%)CEA升高。血清CRP水平升高组与正常组患者的CA19-9、CEA水平的差异无统计学意义(χ2=2.640，P=0.104；χ2=3.622，P=0.137)。

表194例晚期胰腺癌患者血清CRP水平与临床病理特征的关系

临床病理特征CRP正常组(52例)CRP升高组(42例)χ2值P值年龄61.0062.00-0.870[岁,M(P25,P75)](54.00,66.75)(54.00,67.00)性别 男37300.0010.977 女1512肿瘤分期 Ⅲ1361.6540.198 Ⅳ3936原发灶直径(cm) 2.0323.6220.163 3.01621 4.03319局部淋巴结转移 无840.7170.538 有4438远处转移灶 无1361.6540.198 有3936化疗方案 含吉西他滨40310.1220.727 无吉西他滨1211

表2 影响晚期胰腺癌患者预后危险因素的单因素分析

图1 血清CRP正常组和升高组患者的生存曲线

四、CRP正常组和升高组血清CA19-9、CEA水平预测患者预后的价值

血清CRP正常组中CA19-9水平正常者中位总生存期为17.50个月(10.00～30.25)，显著长于CA19-9升高者的11.50个月(6.00～17.00)；CEA水平正常者中位总生存期为22.00个月(13.00～35.00)，显著长于CEA升高者的11.00个月(6.00～17.00)，差异均有统计学意义(P值分别为0.050、0.030)。但血清CRP升高组患者的CA19-9、CEA水平正常与否不影响患者的生存期(图2)。

图2 血清CRP水平正常(2A、2B)和升高(2C、2D)的晚期胰腺癌患者血清CA19-9、CEA水平正常组与升高组患者的生存曲线比较

虽然循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和microRNA、外泌体等新兴血液生物标志物检测因其无创性和低风险性逐渐兴起，但其临床应用仍然相对较少[10]，而血清肿瘤标志物仍然是胰腺癌中应用最为广泛的生物标志物[11]。

血清CA19-9、CEA水平已被证实与胰腺癌的病情变化及对治疗的反应相关[4,12]，是目前胰腺癌诊断及预后判断中应用最为广泛的2种血清肿瘤标志物。近年研究发现血清CA125水平与胰腺癌的肝转移及手术获益相关[13-14]。血清CA242与CA724也是临床中常用的与消化道肿瘤相关的肿瘤标志物，但敏感度和特异度并不高。本研究结果显示血清CA19-9和CEA水平升高是晚期胰腺癌患者预后不良的危险因素，而血清CA242、CA125、CA724与患者预后的关系不明显，再次证实血清CA19-9和CEA水平是预测胰腺癌患者的预后重要指标。

自1863年Virchow等提出肿瘤可能与炎症相关后，两者的关系成为了研究的热点。目前已经证实，炎症性肠病与结肠癌有明确关联[15]，慢性胰腺炎与胰腺癌的关系也基本明确[16]。结肠癌和胰腺癌患者血清CRP等炎症相关指标与患者预后相关[17-19]。但也有小样本的研究显示血清CRP水平与肿瘤患者的预后并不相关[20]。此外，近年研究还发现血清CRP水平可能与血清CA19-9等肿瘤标志物的水平相关[8]。因此，本研究将患者分为血清CRP正常水平组和高水平组，结果显示血清CRP正常患者的CA19-9和CEA水平均与预后明显相关；而血清CRP升高患者的CA19-9和CEA对预后的判断价值明显下降。因此，在应用血清CA19-9和CEA对胰腺癌患者进行诊断、预后判断及病情监测时应综合考虑血清CRP水平，提高对病情预测的准确性。