继发性癫痫患者发生心律失常的危险因素及可能机制

张帆 程呈 石茂静 徐雪 宋焕秋 刘元生

继发性癫痫是指病因明确、有局限性或弥漫性中枢神经系统病变及有全身性缺氧及代谢异常等原因的癫痫，占整个癫痫病例数的30%～40%。而且有癫痫基础疾病的患者其死亡率是正常人群的2～3倍[1－2]，特别是在有癫痫的年轻患者中最常见的死因是癫痫性猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)[2－3]，占癫痫患者总死亡率的7%～17%。已有文献报道，癫痫、心功能障碍、心律失常存在着密切联系。笔者通过分析癫痫患者的心电图改变，统计相关指标，寻找心律失常发生的危险因素，从而为有效防治SUDEP提供参考信息。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选北京大学人民医院2004年1月至2014年1月间住院患者中所有明确诊断为癫痫的2 750例病例，收集其中病历资料齐全的569例继发性癫痫患者的临床资料，按是否发生心律失常将患者分为非心律失常组(A组，366例)和心律失常组(B组，203例)，登记患者的一般临床资料、癫痫发作类型、心电图表现(部分为常规心电图)、超声心动图改变及相关实验室检查数据。对A、B两组的各项指标进行比较，以分析癫痫患者合并心律失常的常见类型、危险因素及可能机制。

纳入标准:①患者临床表现与国际癫痫联盟(1981年)颁布的癫痫性发作分类相关诊断标准相符合；②患者以往均无癔症发作病史，并排除原发性癫痫；③对患者继发性癫痫的原发疾病，其诊断标准按照教科书《神经病学》(第七版)(2013年)的标准来进行。

排除标准:①妊娠期女性患者；②长期口服激素类药物的患者；③发热惊厥；④由乙醇、药物、非酮症高血糖等因素引起急性代谢或中毒情况下出现的癫痫性发作；⑤确认非与癫痫相类似的癔症或者类似中枢性疾病。

1.2 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料用±s表示，用方差分析；不符合正态分布的计量资料用中位数表示，采用秩和检验；计数资料用百分构成比表示，用χ2检验进行比较。应用多变量逻辑回顾分析评估与心律失常相关的独立危险因素。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 两组一般临床资料的比较 B组年龄(中位数)、心率(中位数)、QRS时限、血糖较A组偏高，而白蛋白偏低(P＜0.05)(表1、2)。B组高龄、高血压的癫痫患者较A组明显增加(P＜0.05)(表3)。

表1 两组患者一般临床资料的比较

表2 两组患者一般临床资料的比较

表3 两组患者一般临床资料的比较

2.2 B组心律失常类型的分析 存在两种及以上心律失常的患者分别统计，共有223例。其中，窦性心动过速60例，占26.9%；窦性心动过缓42例，占18.8%；心房颤动22例，占9.9%；房性早搏18例，占8.1%；室性早搏16例，占7.2%；一度至二度房室传导阻滞14例，占6.3%；左束支传导阻滞11例，占4.9%；QTc间期延长6例，占2.7%；三度房室传导阻滞1例，占0.4%。

2.3 B组中大脑病变部位的分析 皮质区(包括额叶、颞叶、顶叶、枕叶)为96例，其次基底节(74例)及大脑半卵圆中心(65例)。见表4。

2.4 两组患者的大脑病变部位比较 两组患者的大脑病变部位(皮质区、基底节区)差异有显著性(P＜0.05)。见表5。

表4 B组中大脑病变部位分布

表5 两组大脑病变部位的比较

2.5 癫痫合并心律失常发生的独立危险因素分析

两组相比较，年龄、心率、QRS时限、血肌酐、血钙、白蛋白及血糖间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。Logstic二元回归统计分析显示，癫痫合并心律失常的两个独立危险因素包括年龄和心率。见表6。

表6 继发性癫痫患者发生心律失常的危险因素多变量逻辑回归分析

3 讨论

3.1 继发性癫痫合并心律失常的类型及可能机制国外有多篇研究报道显示，癫痫发作期间可能发生心律失常，其中窦性心动过速是最常见的癫痫合并心律失常的类型[4]。本研究结果显示，继发性癫痫合并心律失常的类型中，窦性心动过速最多见，其次为窦性心动过缓和心房颤动。其他还有房性早搏、室性早搏、一度～三度房室传导阻滞、左束支传导阻滞和QTc间期延长。本研究结果还显示，高龄、高血压可能是癫痫发生心律失常的独立危险因素。已有研究报道加龄相关的心房CX43表达下调和MMP-2上调及CX43分布紊乱可促使心房颤动的发生[5]。而高血压对心室肌复极QT间期产生影响，存在发生心律失常的高风险[6]。

癫痫可引起心脏自主神经功能障碍，与心律失常特别是恶性心律失常密切相关[7]，其机制可能与自主神经中枢(海马、杏仁核等结构)异常放电有关，使心脏交感、副交感神经不平衡，而致心电活动不稳定。癫痫发作引起自主神经功能紊乱及缺氧均可导致心律失常，已有多项研究证实[8]。其中，皮质放电与心脏交感及副交感神经的放电是一对一关系的，故癫痫患者皮质的异常放电将会引起血压及心率改变，甚至导致致命性心律失常。特别是颞叶癫痫，更易导致心律失常的发生，甚至停搏[9]。

研究表明长期癫痫的患者，其心肌对儿茶酚胺敏感性增加。心动过速和血压升高是交感神经放电增加和血浆中儿茶酚胺水平增高所致，而心动过缓、窦性静止则可能和杏仁核受刺激、迷走神经张力增高有关。另外，癫痫发作时心肌酶的释放和活性增强，也可能参与癫痫发作后心脏异常的发病过程。癫痫发作时儿茶酚胺水平升高，而且增加了心肌细胞膜上β受体数量和与儿茶酚胺的亲和力，引起心肌细胞肌质网的Ca2＋释放，使心率加快、心肌收缩力增强。儿茶酚胺还能使心肌细胞酶活性增强，促使钠外流及钾内流，影响心肌细胞的电生理特性，引起各种房性或室性早搏发生。此外，儿茶酚胺代谢产物中含大量氧自由基，对心肌有直接毒性作用，可以引起心肌及传导系统内淋巴细胞浸润，甚至灶性坏死和纤维化，从而导致传导阻滞[10]。

3.2 癫痫与SUDEP 本研究结果中，继发性癫痫可合并心房颤动和QTc间期延长，这些心律失常可能有诱发猝死的风险。近几年来，发现心房颤动能增加3倍发生心脏性猝死的风险，使心房颤动成为心脏性猝死发生的独立危险因素。QTc间期过分延长时(≥600 ms)，不同部位的心室肌不应期的延长会出现不均衡，进而出现不应期的离散，其离散很可能加速或加重心律失常，促进折返性早搏的出现。

3.3 大脑病变部位与癫痫 本结果表明，在6个大脑病变部位中，以皮质区和基底节区患者的癫痫发生率最高(P＜0.05)。研究还发现皮层病变癫痫发生率是皮层下病变的3倍多，特别是累及多个脑叶时[11－12]。脑卒中以皮质区(脑叶)发生率为最高，可能是由于皮质包含丰富的神经元，在病理状态下更容易发生异常放电。而基底节区是脑卒中常见的出血部位，大量出血和血肿严重影响脑脊液的循环，压迫脑组织导致局部脑组织缺血或缺氧严重，钠泵衰竭以及钠离子内流导致神经元细胞膜稳定性变差，刺激引起中枢神经系统导致癫痫发作[13]。

临床诊疗中常将癫痫性心律失常误诊为心源性心律失常。通过本文的研究，有助于临床上癫痫与癫痫发作和心律失常的诊断、鉴别诊断与治疗。

另外，由于各种条件限制，我们仅能在癫痫发作间期通过脑电图及常规心电图(部分为动态心电图)进行观察分析，而对于癫痫发作期持续脑电图-心电图监测并没有较好的数据，存在一定的选择偏倚。另外，由于时间及条件的限制，未对继发性癫痫患者的临床终点进行随访观察。