多索茶碱联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗对老年支气管哮喘的疗效、动脉血气及细胞因子的影响

刘丽丽 梁莉萍 洪路贤

(三亚市人民医院老年病科，海南 三亚 572000)

支气管哮喘是多种细胞及细胞组等共同作用下的慢性变态反应性气道炎症，临床多表现为反复发作咳嗽、气喘、呼吸困难及胸闷等症状，严重影响患者生活质量〔1〕。哮喘素来被认为好发于儿童及青少年，但实际上，随着全球人口老龄化进程加剧，>60岁人群发病率与其他年龄段人群相近〔2〕，且患病率逐年上升。目前，糖皮质激素、β受体激动剂是临床控制、预防和治疗支气管哮喘的有效药，沙美特罗替卡松为两者复合的复方制剂，其主要作用机制是通过抑制呼吸道炎性反应，起到松弛平滑肌并缓解患者症状的效果〔3〕。多索茶碱是一种新型甲基黄嘌呤衍生物，其可通过对平滑肌细胞内应激物进行移植，从而实现改善平滑肌痉挛症状的目的〔4〕。近年来，哮喘诊疗过程中所遵循的原则主要是针对年轻群体的研究成果，针对老年群体的临床研究却鲜有报道，且关于多索茶碱联合沙美特罗替卡松粉对老年支气管哮喘患者的研究更为罕见，故而本研究拟通过两者联合用药对老年支气管哮喘患者肺功能、动脉血气及血清细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 取2015年6月至2016年9月于三亚市人民医院收治的老年支气管哮喘患者86例，符合《支气管哮喘防治指南》〔5〕中诊断标准，且经肺部听诊、X片、肺功能等检查确诊纳入标准：①未合并严重的心脑血管、肝肾肺等器官组织疾病；②治疗期间未接受其他治疗方案者；③患者及家属均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①合并上呼吸道感染、肺结核等其他呼吸系统疾病者；②合并血液系统、免疫系统、内分泌系统或消化系统严重疾病者；③合并其他严重感染性疾病；④对本研究涉及药物过敏者；⑤依从性差，不能配合完成治疗。依据治疗方案的不同将对象分为对照组(37例)和治疗组(37例)。对照组男21例，女16例；年龄61～81〔平均(70.02±8.16)〕岁；病程1～12〔平均(5.16±1.32)〕年。治疗组男23例，女14例；年龄63～82〔平均(79.80±8.31)〕岁；病程2～14〔平均(5.40±1.32)〕年。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间可进行比较。

1.2方法 两组均接受祛痰吸氧、免吸烟、预防呼吸道感染等常规哮喘教育，同时对照组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂(英国葛兰素史克制药有限公司；国药准字H20150323)治疗，以50 μg/250 μg，1吸/次，2次/d，雾化吸入器购于河北星河医疗器械贸易有限公司。研究组在对照组基础上加用多索茶碱(黑龙江福和华星制药集团股份有限公司；国药准字H19991048)治疗，200 mg/次，2次/d。两组疗程均为4 w。

1.3细胞因子和肺功能指标检测 分别于治疗前后，抽取清晨空腹外周静脉血3 ml，并将血液标本置于离心机上以3 000 r/min离心5 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素(IL)-5)、IL-12，试剂盒均由上海哈灵生物科技有限公司提供；抽取患者清晨空腹桡动脉血2 ml，采用Omin-C型血气分析仪(瑞士罗氏公司)测定患者动脉血氧分压(PaO2)、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、血氧饱和度(SaO2)等动脉血气指标水平；采用日本MINATO肺功能仪测定患者呼气峰流速(PEF)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)等肺功能指标水平。

1.4疗效判定 参考《支气管哮喘防治指南》〔5〕中的疗效标准进行评估，其中以FEV1较治疗前增加≥25.0%且<35.0%，肺部无喘鸣声和中细湿啰音，咳嗽、气喘及呼吸困难等症状消失者为显效；以FEV1较治疗前增加≥15.0%且<25.0%，肺部有轻微喘鸣声和中细湿啰音，症状有所改善者为有效；以症状及FEV1无明显改善者为无效。总有效=显效+有效。

1.5不良反应观察 统计两组患者治疗期间药物不良反应发生情况。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组血清细胞因子水平比较 治疗前两组IL-5、IL-12水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IL-5均呈下降趋势，且治疗组较对照组更低(P<0.01)；两组IL-12均呈现上升趋势，且治疗组较对照组更高(P<0.01)。见表1。

表1 两组血清细胞因子水平比较

2.2两组动脉血气指标比较 治疗前两组PaO2、PaCO2、SaO2比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组PaO2、SaO2均呈现上升趋势，且治疗组较对照组更高(P<0.01)；两组PaCO2均呈现下降趋势，且治疗组较对照组更低(P<0.01)。见表2。

表2 两组动脉血气指标比较

2.3两组肺功能指标比较 两组治疗前FVC、FEV1、PEF比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组FVC、FEV1、PEF均呈现上升趋势，且治疗组较对照组更高(P<0.01)，见表3。

表3 两组肺功能指标比较

2.4两组临床疗效比较 治疗组显效20例，有效14例，无效3例；对照组显效14例，有效12例，无效11例。治疗组总有效率91.89%，明显高于对照组(70.27%，χ2=5.64,P=0.02)。

2.5两组不良反应情况比较 对照组过敏反应4例，心律失常1例，胃肠道反应例，神经系统亢奋3例；治疗组过敏反应1例，心律失常1例，胃肠道反应2例，神经系统亢奋1例。治疗期间治疗组不良反应发生率〔6例(16.21%)〕较对照组显著降低〔13例(35.13%)，χ2=4.70,P=0.03〕，均经积极对症处理后得以缓解。

3 讨 论

支气管哮喘是一种可逆的气道高反应性的慢性炎症疾病，患者病情症状复杂，加之老年人机体功能随年龄增长而衰退，导致基础肺功能减弱，气道对刺激的敏感性降低〔6〕，易在数小时或数天内出现严重呼吸道症状，若不及时治疗，可造成呼吸衰竭，甚至导致患者死亡。临床研究表明〔7，8〕，支气管哮喘治疗的关键是迅速对其病情作出正确诊断评估，控制患者症状，减轻气道高反应性，以保证肺部正常通气。沙美特罗替卡松是β受体激动剂和糖皮质激素的复方制剂，其中糖皮质激素可显著抑制炎症细胞的渗出，从而降低气道的炎症反应，β2受体激动剂可有效舒张支气管，对疾病转归具一定积极作用。多项临床研究报道显示〔9，10〕，β受体激动剂与糖皮质激素联合应用，在多种机制方向上协同增效，且两个药物相辅相成，具有显著的临床效果。多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，具有作用时间长，起效时间快，不良反应发生率低等诸多优势，现代药理学研究表明，其药理作用是通过对平滑肌细胞内应激物进行移植，进而发挥迅速缓解哮喘症状并抑制过度炎症反应的作用〔11〕。

目前就多索茶碱联合沙美特罗替卡松粉治疗老年支气管哮喘的研究报道少见，表明联合用药治疗老年支气管哮喘疗效较佳，可显著改善患者肺功能，提高其呼气、吸气能力，这与万华林等〔12〕研究结果相似。PaO2代表人体吸入气体的氧分压和外呼吸的功能状态；PaCO2可衡量肺泡通气情况，是反映体内酸碱平衡中呼吸因素的重要指标；SaO2可判断组织呼吸功能和缺氧程度。本研究提示该治疗方案可改善老年患者动脉血气状态，有助于呼吸困难等临床症状的缓解。究其原因为多索茶碱可抑制中枢及外周的磷酸二酯酶，使细胞内环磷酸腺苷累积，以起到抗支气管痉挛作用，进而显著改善机体缺氧状况、二氧化碳潴留及通气功能。T淋巴细胞亚群Th1/Th2的功能失衡是哮喘免疫学发病机制，其介导免疫球蛋白(Ig)E依赖的变态反应及嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎症反应〔13〕。IL-5作为Th2细胞因子，是一种嗜酸性粒细胞选择性细胞生成素，不仅可促进体外嗜酸性粒细胞的增殖、分化及活化，还能够增强其功能。此外，IL-5对嗜酸性粒细胞在肺内的聚集及活化中亦具有关键作用〔14〕。IL-12是一种多功能细胞因子，具有广泛的生物学活性，可促进Th1反应和干扰素-γ生成及下调IgE产生，且能够调节Th1/Th2介导的免疫应答平衡，诱导细胞因子产生，在哮喘中起重要作用〔15〕。本研究证实多索茶碱联合沙美特罗替夫松粉治疗老年支气管哮喘的机制不仅包括改善患者肺功能及动脉血气，尚可通过纠正体内Th1/Th失衡，从而抑制气道炎症反应。