国产CalliSpheres载药微球治疗肝癌20例临床分析

龚溪明

原发性肝癌是起源于肝脏上皮或间叶组织的恶性肿瘤,5年生存率低于30%[1]。肝癌属高血运性肿瘤,阻断肿瘤血供能获得理想的肿瘤抑制效果。随着介入技术的研发及推广,经导管动脉化疗栓塞(TACE)成为临床治疗肝癌的重要手段,特别是对于老年肝癌病人,能降低手术及麻醉风险,损伤小,恢复快,更易于耐受[2]。载药微球是药物吸附于高分子聚合物基质中形成的微小球状实体,具有靶向或长效缓释作用,毒性低且可以延长抗肿瘤药物与肿瘤细胞的接触时间,已经成为近年抗肿瘤药物研发热点之一[3]。CalliSpheres载药微球是我国自主研发的载药栓塞系统,本研究对TACE联合CalliSpheres载药微球治疗肝癌的临床效果进行研究,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机择取2016年1月至2018年3月我院收治的肝癌病人20例为研究对象。纳入标准:(1)临床综合检查首诊原为发性肝癌,门静脉主干未完全闭塞或肝门有较多代偿性侧支血管形成,有TACE适应证;(2)采用CalliSpheres载药微球栓塞化疗;(3)配合随访,临床资料齐全;(4)签署知情同意书。排除标准:(1)转移性肝癌;(2)合并其他恶性肿瘤;(3)重度肝功能异常,Child-Pugh C级;(4)TACE禁忌证;(5)肿瘤广泛转移,预计生存期<6个月;(6)中途失访或退出。入选病例中,男13例,女7例;年龄47～82岁,平均(63.7±9.1)岁;Child-Pugh A级11例,B级9例;肿瘤最大径2.6～7.9 cm,平均(4.6±2.2) cm。

1.2 方法

1.2.1 CalliSpheres载药微球制备方法:注射器抽取一瓶CalliSpheres微球(直径100～300μm),头端向上竖直放置使微球沉淀,待分层明显后(约1～3 min),缓慢推出上清液,尽可能推净。取盐酸吡柔比星60 mg,以5%葡萄糖5 mL溶解,采用三通装置将其与CalliSpheres微球混合到一个注射器中并封闭好。摇晃注射器,使CalliSpheres微球充分吸附、协载药液,随后按照1∶1的比例配比 CalliSpheres载药微球和碘佛醇对比剂,充分混匀后静置5 min备用。

1.2.2 治疗方法:全部病人均以TACE进行治疗,置入国产CalliSpheres载药微球栓塞化疗。病人一般手术前准备,术区消毒铺巾,局部麻醉,采用Seldinger技术穿刺股动脉,常规动脉插管,注入造影剂,借助数字减影机,选择肿瘤动脉血管插入2.7F微导管,缓慢注入混油对比剂的CalliSpheres载药微球混悬液,注射速率为1 mL/min,待对比剂流速缓慢、观察血管铸型时停止栓塞。多灶者或一次栓塞后仍可见肿瘤染色者,重复注射混悬液至肿瘤染色全部消失。术后,拔出导管及鞘,穿刺点压迫止血,加压包扎,制动24 h,酌情予以病人保肝、止吐、镇痛、抗感染等对症支持治疗,依据病人恢复情况适时出院。病人术后30 d复查,观察肿瘤区碘油沉积情况及有无新病灶,并以此为据决定是否予以二次介入治疗。本次纳入的20例病人中,一次栓塞化疗11例,二次栓塞化疗7例,三次栓塞化疗3例。8例病人栓塞化疗术4周后行放射治疗,1周3次,每次剂量4～6 Gy,照射次数为9～12次。

1.3 观察指标与评价标准 观察病人TACE治疗情况。术后随访6个月,评价治疗效果,观察肝功能变化,统计不良反应。依据改良实体瘤疗效评价标准[4]分为完全缓解(持续4周靶病灶消失,CR)、部分缓解(持续4周靶病灶最大径之和减少≥30%,PR)、稳定(靶病灶肿瘤最大径之和减少不足30%或增加不足20%,SD)、进展(出现新病灶或靶病灶肿瘤最大径之和增加≥20%,PD)。客观缓解率(DRR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。肝功能检测指标:天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)。不良反应严重程度分级标准:(1)Ⅰ度:轻微症状,无需治疗即消失;(2)Ⅱ度:短暂不适与损害,干预后易恢复,不延长住院时间;(3)Ⅲ度:暂时性损害,干预后恢复缓慢,住院时间延长;(4)Ⅳ度:症状造成系统器官永久损害;(5)Ⅴ级:出现窒息、休克、昏迷等危及生命的症状;(6)Ⅵ级:死亡。

1.4 统计学方法 以SPSS 21.0软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差表示,治疗前后比较采用配对t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

全部病人均完成TACE手术,顺利接受CalliSpheres载药微球栓塞化疗,手术成功率为100%。术后发热11例,恶心、呕吐8例,腹部不适8例,均为Ⅰ～Ⅱ度,无需处理或经对症处理逐渐好转并消失,未见肝脓肿、肿瘤破裂出血、肝功能衰竭等严重并发症以及其他Ⅲ度以上不良反应。术后随访,CR 2例,PR 13例,SD 2例,PD 3例,DRR 为75.0%(15/20),DCR 为85.0%(17/20)。病人术后早期肝功能指标水平升高,术后3个月基本恢复至术前水平。见表1。

表1 病人治疗前后肝功能指标比较(±s,n=20)

注:与术前比较,*P<0.05

3 讨论

现阶段,对于手术不能切除的中晚期肝癌病人,临床推荐使用TACE,它能利用现代血管成像技术选择性地将化疗栓塞剂送至肿瘤血管,属微创操作,可重复性强,一般认为对于直径<8 cm、有包膜、血供丰富的肝癌均有良好疗效[5]。

传统TACE常以碘油联合化疗药物混合给药,碘油局部沉积时常不能获得理想效果,随着时间的延长,水溶性化疗药物会释放进入全身循环系统,导致局部药物浓度减低,对肿瘤的细胞毒性下降,治疗效果降低,全身不良反应增加[6]。

CalliSpheres微球是国产新型的肝细胞癌化疗药物载体,具有缓释效应。它可以通过混悬充分吸附并协载化疗药物,动脉内注射后,微球搭载的化疗药物可以在瘤体内缓慢可控地释放,不仅能达到较高的药物浓度,而且可以延长药物在肿瘤组织中的作用时间[7]。同时,CalliSpheres微球栓塞能够减少化疗药物进入全身系统。有研究表明,CalliSpheres微球栓塞术后病人血药浓度显著低于碘油,能获得与HepaSphere相当的效果,减少相关全身不良反应[8]。另有研究指出,以CalliSpheres载药微球联合碘化油可获得协同效应,增强栓塞效果,前者持续栓塞于肿瘤血管内,能防止血液冲刷碘化油,从而更完全地栓塞肿瘤动脉[9]。本次临床研究结果显示,病人应用CalliSpheres载药微球治疗后DRR为75.0%,DCR为85.0%,与文献报道结论相近[10]。值得注意的是,肝癌病人术后早期腹部不适等不良反应发生率较高,肝功能指标上升,考虑可能与局部药物作用时间延长,增加肝区毒性反应有关,但具体原因尚有待验证。不过病人不良反应症状可经临床干预得到有效控制,综合来看仍安全有效,具备临床推广价值。