脑侧支循环的研究进展

刘自云 王琰萍

[摘要] 脑侧支循环与急性脑梗死患者神经功能恢复及预后密切相关，急性脑梗死具有高发病率、高死亡率和高致残率，梗死部位可以通过侧支循环来促进血流恢复或血管再通，从而改善或恢复神经功能缺损症状，因而如何促进脑侧支循环形成一直是研究热点。本综述主要阐述了脑侧支循环的定义及分级、影响因素、评估手段、临床应用等各方面，从而为急性脑梗死患者侧支循环的干预治疗提供指导。

[关键词] 脑侧支循环；急性脑梗死；影响因素；评估

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）27-0165-04

[Abstract] Cerebral collateral circulation is highly related with the recovery and prognosis of neurologic function in patients with acute cerebral infarction （CI）. Acute CI has high morbidity， high mortality and high disability rate. Blood flow recovery or vascular recanalization in infarction site can be promoted through collateral circulation so as to improve or recover the symptoms of neurologic impairment. Thus， it has been a hot issue that how to promote the formation of cerebral collateral circulation. This review mainly included the definition and grading， influential factors， evaluation methods and clinical application of cerebral collateral circulation in order to provide guidance for the intervention of collateral circulation in patients with acute CI.

[Key words] Cerebral collateral circulation； Acute cerebral infarction； Influential factors； Evaluation

近年来，我国脑血管疾病的发病率、死亡率、致残率在逐年增加，而在所有脑血管疾病中占主要地位的为急性缺血性脑卒中，又称脑梗死，给人们的健康带来了重大威胁。目前如何对脑梗死进行干预成为研究热点，溶栓、血管介入及药物治疗等干预手段主要是促进血管再通或改善侧支循环，国内外现有研究表明，良好的侧支循环可以帮助脑梗死部位不同程度恢复血流灌注，缩小梗死体积，同时可以增加血管再通获益率，降低出血转化风险，从而改善神经功能及预后[1-3]。下面，关于脑侧支循环进行简单综述。

1 脑侧支循环的定义及分级

脑侧支循环是指机体在脑血管狭窄或闭塞的情况下出现的一种代偿血管，它主要是促发其他血管途径或者新生血管，恢复原有缺血组织血流供应，是对缺血性脑损伤的保护，但是对于大部分个体而言，这种保护远远不足[4-5]。

目前侧支循环普遍采用的分级方法主要是依据代偿层次[6]，分为一级侧支循环Willis动脉环，是最主要和重要的代偿途径，但人群中只有大约一半的人具有完整的Willis环，血管变异性较大，因而这种分级方法产生一些问题与讨论[7]。由于个體差异的不同，各级侧支循环在不同情况下起的作用程度不同。软脑膜、眼动脉吻合支是主要的二级侧支循环，当一级侧支不能始终满足的情况下，二级侧支产生，主要是满足颅内外血管之间的代偿。由于一、二级侧支循环多是先天形成的，新生血管作为三级侧支循环，近年来成为研究热点[6]。此外，在解剖学层面，侧支循环分级也有所不同，主要分为颅内血管之间及颅内、外血管之间的代偿。研究发现，在脑血管狭窄甚至闭塞时，多种侧支循环共同作用，而不仅仅是其中一种[8]。

2 脑侧支循环的主要影响因素

2.1 危险因素

高血糖、糖尿病主要是通过增加血管内膜，血液黏度增加，动脉硬化影响侧支循环形成。Nishijima Y等[9]研究分析在单侧颈总动脉闭塞后，比较db/+小鼠和db/db小鼠的软脑膜侧支血流，发现后者表现出减弱的软脑膜侧支血流量补偿。不同研究关于高血压对脑侧支循环的影响得出的结论不同，有促进或抑制作用的，也有研究表明，高血压对侧支循环无明显影响[10-12]。高脂血症可以通过减弱血管生成因子来影响血管生成，增加缺血半暗带损失和脑梗死面积[13]。高龄作为独立危险因素，目前大部分研究认为高龄使血管调节功能下降，不利于侧支循环形成[14]。Rzechorzek W等[15]发现运动可以通过增加的eNOS和减少的血管壁炎症和老化的标志物来阻止老龄化带来的侧支循环减少和梗死面积增加。有学者发现代谢综合征、高尿酸血症也是影响侧支循环的重要危险因素[16]。对于侧支循环而言，各种危险因素主要通过损伤内皮细胞功能，影响新生血管形成，可能不是单因素作用，而是多因素共同作用下产生。

2.2 血管因素

血管的完整性及变异性、血管直径、狭窄程度及速度主要影响一级及二级侧支循环。人群中大约只有一半的人有完整的Willis环，不同种族血管变异不同，但主要以Willis环的后部变异为主[17]。Chuang M等[18]发现完整Willis环组更有可能在美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分（2 h内中位数改善2次，24 h内中位数改善2次），3个月（42% vs 19%）。在不完整Willis环组中，症状性脑出血的发生率几乎高出3倍。完整的Willis环是3个月内良好功能结果的最强预测因子之一，PCoA的直径和长度是预测耐受性的良好指标[18-19]。血管直径越大，越利于侧支循环的产生，尽管有研究提出血管内径在0.4～0.6 mm仍有侧支代偿[20]，但目前普遍支持1 mm为侧支代偿不良的临界值。血管狭窄程度越重，侧支循环的代偿能力越强。孙旭文等[8]发现随着单侧颈内动脉狭窄程度加重，侧支循环及多侧支出现的例数增加，说明侧支循环是否开放及开放数目与狭窄程度存在一定相关性。Jongen LM等[21]研究发现脑血管灌注与症状性颈动脉狭窄患者的狭窄程度呈负相关。慢性血管狭窄在缺氧低灌注条件下逐渐促进新生血管形成，可见狭窄时间越长，侧支循环开放越多。

2.3 其他因素

动物研究发现不同种系之间侧支循环不同，遗传变异起到重要影响。Kao等[22]通过比较具有其他相同遗传背景但具有不同等位基因的侧支延伸因子-1（Dce1）遗传基因座的决定因素的2个同基因小鼠品系，发现在永久性大脑中动脉闭塞后1 h、5 h和24 h，5 h和24 h侧支丰富的小鼠显着恢复灌注模式，显示灌注缺损体积减小，侧支变异显著影响缺血半暗带的挽救。有学者发现大鼠性别可能会影响侧支循环的形成，检查青年、老年、肥胖、高血压和遗传上不同的小鼠，软脑膜旁侧副动脉和后侧通路侧支动脉的程度取决于性别[23]。此外，一些调节因子也会影响侧支循环的形成，如内源性促血管生成因子、血管内皮生长因子、血小板源性生长因子、血管生成素等[24]。

3 脑侧支循环的常见评估方法

3.1 经颅多普勒超声（Transcranial doppler，TCD）

TCD作为最简单便捷的评估工具，费用低，灵活性大，可以初步评估血管情况，适合临床随访。主要用于评估一级侧支，对Willis环中前交通动脉的评估较敏感。但TCD易受患者颞窗及操作者主观因素影响，局限性大，操作范围小，对血管狭窄程度判断能力不足。禹萌等[25]通过TCD对74例大脑中动脉（Middle cerebral artery，MCA）供血区脑梗死患者进行双侧大脑前动脉（Anterior cerebral artery，ACA）、大脑后动脉（Posterior cerebral artery，PCA）收缩期峰值血流速度检测，从而了解侧支循环情况，发现ACA+PCA代偿组侧支循环等级主要为Ⅲ级，ACA代偿组以Ⅱ级为主，PCA代偿组以I级为主，三组比较差异有统计学意义（P<0.05）。周林国等[26]对140例缺血性脑血管病进行血管狭窄检测，发现与DSA组相比，TCD+动脉超声组诊断特异度、灵敏度、准确度分别为95.00%、91.11%、91.81%，两组无显著差异。

3.2 磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）

磁共振侧支循环成像方法多种多样，MRA是目前磁共振血管成像常用的方法，主要评估一级及二级侧支循环。MRA对血流方式和速度反应更确切，对前后交通动脉评估的敏感性高，三维时间飞跃法及三维相位对比法分别用于快、慢血流血管显示，但MRA分辨率有限，对侧支循环的评估相对局限，对大血管评估效果较好，临床常用三维时间飞跃法MRA（three-dimensional time leap MRA，3D TOF MRA）。Ichijo M等[27]分析了接受阿替普酶（Alteplase，rtPA）治疗的近端MCA闭塞患者，通过评估2种MRI侧支标记物，PCA偏侧性和高信号血管标志（high signal blood vessel sign，HVs）的组合，报告了治疗后这些体征显著减少的患者与有利结果明显相关，结果表明，软脑膜侧支的发育在实现早期神经功能改善方面发挥着至关重要的作用，并且rtPA治疗急性卒中后通过动脉血管再通达到了侧支逆转的预期效果。

3.3 CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）

CTA可以通过静脉注入造影剂后形成CT血管重建，与DSA相似，对血管结构及血流情况显示更准确，但空间分辨率不如DSA，不能显示血流量及速度，CTA对侧支循环评估有其局限性。Leng X等[28]通过使用CTA的计算流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）模型來调查影响急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者中软脑膜侧支状态的因素，在CFD模型中计算跨越MCA狭窄病变的压力梯度，研究提示经颅压力梯度与颅内动脉粥样硬化性疾病软脑膜侧支成熟有相关性。有研究发现在烟雾病血管评估的情况下，4D CTA与DSA有很强的一致性和相关性[29]。

3.4 数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）

目前，DSA是侧支循环评估的金标准，空间分辨率高，对血管狭窄程度和范围评估更直观，介入手术前和血管狭窄最终评估都将采用DSA检查，可见DSA是目前对血管评估最准确和全面的手法，DSA多采用美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会提出的侧支循环评分标准，通过时间和空间来评估侧支循环。但由于DSA价格昂贵，有创，易造成血管损伤，风险性高，也受诸多因素影响，可以存在假阴性，在某些情况下并不适用，不作为侧支循环评估首选。

尽管评估侧支循环的方法较多，但各有利弊，在临床应用中，应根据患者情况结合各评估手段的利弊进行合理选择。

4 脑侧支循环的相关临床应用

侧支循环研究的主要目的在于临床治疗，目前研究较多的药物有人尿激肽酶原、丁苯酞、尼莫地平、他汀类降脂药、中药等。有学者发现人尿激肽原酶通过上调血管内皮生长因子，apelin/APJ通路促进了脑卒中恢复并增强了脑再灌注[30]。动物研究发现人尿激肽原酶能提高胶质细胞源性神经营养因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）和血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF），进行脑损伤保护修复[31]。丁苯酞可以促进急性脑梗死神经功能恢复，通过促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表达，新生血管形成，改善侧支循环[32]。有研究[33]表明他汀类和通心络可以抑制斑块内脂质新生，保护血管内皮细胞。此外，陈文等[34]发现还有艾灸足三里、悬钟等中医治疗也可以促进侧支循环改善。在对血管内治疗的研究发现，良好的侧支循环不仅可以恢复神经功能缺损，还可以增加血管内治疗的再通率，降低出血转化风险。Marks MP等[35]通过对60例血管内治疗的急性脑梗死患者研究，表明了溶栓等级评分及血管造影侧支分级中，良好的侧支（3～4级）促进血管内治疗的再通率，同时Bang OO等[36]研究发现发现良好的侧支可以降低出血转化风险。

5 展望

侧支循环成为近年来的研究热点，一级和二级侧支由于先天性因素，较难予以干预，如何促进三级新生血管生成，是侧支循环研究的重点方向，侧支循环的研究最终目的在于治疗，积极促进良好侧支循环的形成，从而改善神经功能及预后。

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（收稿日期：2018-03-29）