25羟维生素D与弥漫性毒性甲状腺肿相关性研究

徐定波 涂萍 王艳

[摘要] 目的 观察弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）患者25羟维生素D[25（OH）D]水平变化，分析其与甲状腺激素及相关自身抗体的关系。 方法 选择2015年10月～2017年3月在我院就诊的初发、未经治疗的60例Graves病患者和60例健康对照者，采用化学发光法检测血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb），电化学发光法检测血清TSH受体抗体（TRAb）和25（OH）D水平，比较两组间25（OH）D差异。同时将Graves病患者根据25（OH）D水平分为维生素D正常组、维生素D不足组、维生素D缺乏组，比较各组间甲状腺激素及相关自身抗体的差异。对25（OH）D与甲状腺激素及自身抗体的相关性进行分析。 结果 Graves病组25（OH）D水平低于对照组（P<0.01），且随25（OH）D的减少，T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb升高（P<0.01），TSH降低（P<0.01）。25（OH）D與T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈负相关，与TSH呈正相关。 结论 25（OH）D减少与Graves病发病有关，对25（OH）D减少的Graves病患者补充维生素D可有利于甲状腺功能的恢复。

[关键词] 25羟维生素D；弥漫性毒性甲状腺肿；甲状腺功能；自身免疫

[中图分类号] R581.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）27-0022-03

[Abstract] Objective To observe the changes of 25-hydroxyvitamin D[25（OH）D] level in patients with diffuse toxic goiter （Graves disease）， and to analyze its relationship with thyroid hormone and related autoantibodies. Methods A total of 60 patients with initial and untreated Graves disease and 60 healthy controls in our hospital from October 2015 to March 2017 were enrolled in this study. Chemiluminescence was used to detect serum triiodothyronine（T3）， thyroxine （T4）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4）， thyroid stimulating hormone （TSH）， anti-thyroid peroxidase antibody （TPOAb）， anti-thyroglobulin antibody （TGAb）. The serum TSH receptor antibody （TRAb） and 25（OH）D were determined by electrochemiluminescence， and the difference of 25（OH） D between the two groups was compared. At the same time， patients with Graves disease were divided into normal vitamin D group， vitamin D deficiency group and vitamin D deficiency group according to 25（OH）D level. The differences in thyroid hormone between two groups were compared. At the same time， the patients with Graves disease were divided into normal vitamin D group， vitamin D deficiency group and vitamin D deficiency group according to 25（OH）D level. The differences in thyroid hormones and related autoantibodies between groups were compared. The correlation between 25（OH）D and thyroid hormones and autoantibodies was analyzed. Results The level of 25（OH）D in Graves disease group was lower than that in the control group （P<0.01）， and T3， T4， FT3， FT4， TPOAb and TRAb increased and TSH decreased with the decrease of 25（OH）D （P<0.01）. 25（OH）D was negatively correlated with T3， T4， FT3， FT4， TPOAb， TRAb， and positively correlated with TSH. Conclusion The reduction of 25（OH）D is associated with the pathogenesis of Graves disease. Vitamin D supplementation in Graves disease patients with 25（OH）D reduction may be beneficial to the recovery of thyroid function.

[Key words] 25-hydroxyvitamin D； Dffuse toxic goiter （Graves disease）； Thyroid function； Autoimmune

维生素D在维持血清钙磷浓度的稳定中起重要作用，维生素D的缺乏将导致或加重包括骨质疏松在内的多种骨矿盐疾病的发生，25羟维生素D[25（OH）D]水平作为评价维生素D营养状况的客观指标[1]在临床上日益受到重视。近年来已有研究表明[2-4]，25（OH）D除影响钙磷代谢外，还参与体内自身免疫调节，其缺乏与许多自身免疫相关性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病等相关。甲状腺功能亢进症是常见的继发性骨质疏松病因之一[5]，除甲状腺激素本身对骨代谢的影响外，此类患者25（OH）D缺乏可能也是导致骨质疏松的原因之一。弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）是一种自身免疫性疾病，主要表现为高代谢症候群及甲状腺弥漫性肿大，临床上是引起甲状腺功能亢进症的主要疾病，其发病与自身免疫密切相关。为此，本研究旨在通过观察Graves病患者血清25（OH）D水平变化，以探讨两者之间的关系，为Graves病的预防及治疗提供更多临床思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年10月～2017年3月在我院就诊的初发、未开始治疗的Graves病患者60例（Graves病组），其诊断标准参照《中国甲状腺疾病诊治指南》，男32例，女28例，平均年龄（35.12±12.17）岁。同时选取来院健康体检人员60例作为对照组，男29例，女31例，平均年龄（34.83±11.72）岁。并将Graves病患者根据25（OH）D水平分为三组[6]：维生素D缺乏组（<20 ng/mL）20例，维生素D不足组（20～29 ng/mL）28例，维生素D正常组（≥30 ng/mL）12例。以上研究对象均排除甲状旁腺疾病、风湿免疫性疾病、肝肾疾病、糖尿病及近期使用过钙剂、维生素D及糖皮质激素等。

1.2 研究方法

入选受试者禁食8～12 h后，晨起抽取空腹静脉血，测定血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、TSH受体抗体（TRAb）和25（OH）D等。

由专人测量身高、体重，计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。

1.3 检测方法

T3、T4、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb测定采用化学发光免疫分析法，检测仪器为拜耳ADIVA CentaurCP全自动化学发光免疫分析仪；TRAb和25（OH）D测定采用电化学发光免疫分析法，检测仪器为罗氏Cobas e601电化学发光全自动免疫分析仪。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验及方差分析，非正态分布数据以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney U检验），相关性分析采用Pearson或Spearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及25（OH）D水平比较

两组性别、年龄、BMI比較，差异无统计学意义（P>0.05），Graves病组25（OH）D水平低于对照组（P<0.01）。见表1。

2.2 Graves病组不同25（OH）D水平亚组甲状腺功能比较

Graves病组不同25（OH）D水平亚组年龄、BMI、TGAb比较，差异无统计学意义（P>0.05）。维生素D不足组T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb高于维生素D正常组（P<0.01），TSH低于维生素D正常组（P<0.01）；维生素D缺乏组T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb高于维生素D不足组（P<0.01），TSH低于维生素D不足组（P<0.01）。见表2。

2.3 25（OH）D水平与甲状腺激素水平及自身抗体相关性分析

25（OH）D水平与T3、T4、FT3、FT4、TPOAb、TRAb呈负相关，与TSH呈正相关。见表3。

3 讨论

Graves病是最常见的引起甲状腺功能亢进症的疾病，临床上发现此类患者易伴有骨质疏松症，其主要机制为甲状腺激素可增加破骨细胞活性，加速骨转换，使骨吸收增加，从而导致骨量丢失[7]。同时，促甲状腺激素本身也可直接抑制骨吸收，Graves病患者促甲状腺激素降低，导致骨吸收增加[8]。25（OH）D在骨质疏松发病过程中的作用明确，同时近年来研究发现，25（OH）D还参与了体内许多自身免疫性疾病的发生发展，Graves病发病与甲状腺自身免疫密切相关。因此，25（OH）D缺乏与Graves病及其容易导致骨质疏松是否有关已成为关注热点。

本研究结果显示，Graves病组25（OH）D水平低于对照组（P<0.01），在Graves病组随着25（OH）D水平的下降，T3、T4、FT3、FT4等水平增加（P<0.01），TSH水平下降（P<0.01），25（OH）D水平与T3、T4、FT3、FT4等呈负相关，与TSH呈正相关，与雷艺等[9]报道相一致。Kawakami Tani T等[10]将Graves病患者随机分为单独使用甲巯咪唑组和甲巯咪唑联合1，25（OH）2D3治疗组，结果发现联合治疗组患者甲状腺激素水平恢复更快，也说明25（OH）D在Graves病的发病过程中起了一定作用。维生素D与Graves病相关性的机制可能与维生素D相关基因的多肽性以及维生素D受体基因有关[11-12]。Graves病发病机制中患者由于免疫功能缺陷，辅助性T淋巴细胞功能增强，导致甲状腺发生自身免疫反应。维生素D与受体结合后，可抑制辅助性T淋巴细胞的增殖以及相关细胞因子的释放，从而影响免疫调节[13]，阻止或改善Graves病的发病和进展。另一方面，维生素D受体也属于蛋白质，甲亢患者高代谢状态使蛋白质分解增多，维生素D受体减少，该抑制作用减弱，从而也影响了免疫调节。本研究结果显示随着25（OH）D水平的下降，TPOAb、TRAb升高（P<0.01），呈负相关。25（OH）D水平与TPOAb、TRAb等自身抗体的负相关性，也支持25（OH）D不足或缺乏可能通过参与自身免疫调节从而导致Graves病的发生。

但目前有关Graves病患者25（OH）D水平变化也有不同研究结果，王转锁等[14]研究显示，Graves病患者血清25（OH）D水平高于正常对照组，维生素D缺乏率较对照组低，认为其机制可能是Graves病患者可使骨吸收增强，血钙增高、甲状旁腺激素降低，这些因素可抑制1-α-羟化酶活性，从而使25（OH）D 转化为骨化三醇减少。苗巍等[15]研究显示，Graves病患者的25（OH）D水平与TRAb呈负相关，与FT3、FT4、TSH、TPOAb 和TGAb无显著相关性。导致研究结果不同的原因可能与研究样本量大小、血25（OH）D检测方法、甲状腺功能状态以及地域不同等因素有关。

综上，本研究结果提示临床上对于Graves病患者应重视血清25（OH）D的检测，对于25（OH）D水平不足的患者在给予抗甲状腺药物治疗的同时及时补充维生素D可能有利于甲状腺功能的恢复，为临床上对Graves病的预防及治疗，尤其是难治性Graves病的治疗提供更多临床思路。

[参考文献]

[1] 袁凌青，吴文，金小岚. 维生素D缺乏的管理[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，11（1）：73-77.

[2] 杨孝兵，孙颖慧，蒋峰. 维生素D 与类风湿关节炎疾病活动度的关系分析[J]. 浙江医学，2017，39（15）：1284-1286.

[3] 向茜，张弦，李万碧，等. 桥本甲状腺炎患者117 例25 羟维生素D水平分析[J]. 中华临床医师杂志（电子版），2017，11（9）：1478-1482.

[4] 王志强，曹贤. 维生素D检测在系统性红斑狼疮患者中的临床应用[J]. 国际检验医学杂志，2016，37（23）：3341-3343.

[5] 胡詠新，徐书杭，刘超，等. 继发性骨质疏松症病因学研究进展[J]. 江苏医药，2016，42（3）：315-316.

[6] 刘忠厚. 骨内科学[M]. 北京：化学工业出版社，2015：173-174.

[7] Iqbal A A，Burgess EH，Gallina DL，et al.Hypercalcemia in hyperthyroidism：patterns of serum calcium，parathyroid hormone，and 1，25-dihydroxyvitamin D3 levels during management of thyrotoxicosis[J]. Endocr Pract，2003， 9（6）：517-521.

[8] Harinarayan CV. Thyroid bone disease[J]. Indian J Med Res，2012，135（1）：9-11.

[9] 雷艺，王小英，阳琰，等. Graves 病患者血清25（OH）D 水平变化及其临床意义[J]. 中国骨质疏松杂志，2017， 23（4）：473-476.

[10] Kawakami Tani T，Fukawa E，Tanaka H，et al. Effect of 1 alpha-hydroxivytamin D3 on serum levels of thyroid hormones in hyperthyroid patients with untreated Graves disease[J]. Metabolism，1997，46：1184-1188.

[11] Inoue N，Watanabe M，Ishido N，et al. The functional polymorphisms of VDR，GC and CYP2R1 are involved in the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases[J]. Clin Exp Immunol，2014，178（2）：262-269.

[12] 王玉婵，邢学农.维生素D与Graves病的研究进展[J].安徽医科大学学报，2014，49（1）：130-133.

[13] 王永清，闫慧明，安燕，等. 维生素D 的免疫调节作用机制进展[J]. 包头医学院学报，2014，30（4）：143-146.

[14] 王转锁，宋钦华，吴月平，等. Graves病患者骨代谢指标的变化[J]. 天津医药，2014，42（7）：683-686.

[15] 苗巍，马洁，郭锐，等. 血清25羟-维生素D与格雷夫斯病相关性研究[J]. 中国实用内科杂志，2013，33（5）：394-395.

（收稿日期：2018-05-24）