首发间质性肺病的无肌病性皮肌炎1例并文献复习

杨华 李宁

[摘要] 无肌病性皮肌炎临床少见，呈多系统损害，合并间质性肺病的患者预后不良。该病首发症状不一，对于早期不伴皮肤肌肉症状、仅有非特异性肺部病变的可疑患者应提高认识，尽早完善免疫学检查。治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。本文报道1例首发间质性肺病的无肌病性皮肌炎患者，结合国内外相关文献，就该病近年来的诊治进展作一综述。

[关键词] 间质性肺病；无肌病性皮肌炎；自身免疫性疾病；免疫抑制剂

[中图分类号] R593.26；R563 [文献标识码] C [文章编号] 1673-9701（2018）27-0147-03

临床无肌病性皮肌炎（Clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）是一种较为少见的自身免疫性疾病，可侵犯多系统，首发症状不一，合并间质性肺病者预后不良，死亡率高，某些血清特异性抗体可作为诊断和判断病情严重程度的指标。随着近年来研究的不断深入，联合应用糖皮质激素、新型免疫抑制剂和生物制剂等使得本病的预后大为改观。报告结合本文收治的1例患者并复习国内外相关文献，旨在对无肌病性皮肌炎的发病机制、临床表现、诊断和治疗方法进行归纳，以提高对该病的认识。

1 临床资料

患者男，42岁，因“咳嗽、憋气2月”于2015-12-20来诊。查体：双肺呼吸音粗，中下肺闻及湿啰音。查C反应蛋白、降钙素原升高，血常规、血沉、肝肾功、心肌酶谱、血气正常，抗O、类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、肺相关肿瘤标志物正常；肺炎支原体抗体阴性；1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）、半乳甘露聚糖检测（GM）试验正常。胸部CT示双中下肺野对称分布的弥漫性阴影（封三图8、图9）。痰培养、痰真菌、痰抗酸杆菌均阴性；结核菌素试验阴性。肺通气功能正常，弥散功能下降。纤支镜检查及支气管黏膜病理提示炎症。支气管肺泡灌洗液见较多淋巴细胞及巨噬细胞。给予抗感染等治疗，复查CT肺部阴影无变化，因自觉症状明显减轻，患者未遵嘱继续诊治。5个月后咳嗽憋气症状加重复诊，体检左手掌指及近端指间关节Gottron皮疹，查肌酶谱肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）正常，乳酸脱氢酶286 u/L，抗JO-1抗体阳性，抗核抗体阳性。肺活检：肺间质炎变、纤维化并部分玻璃样变。皮肤活检：表皮萎缩，基底细胞液化，血管周围淋巴细胞浸润。肌电图正常。诊断无肌病性皮肌炎，予甲泼尼龙、他克莫司等治疗，皮疹消退，胸闷、憋气减轻。4个月后复查胸部CT示肺部阴影消散（封三图10）。肺通气功能及弥散功能正常。目前仍在治疗中。

2 讨论

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是主要侵犯肌肉、伴特征性皮损的自身免疫性疾病，可累及多器官。临床无肌病性皮肌炎（Clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）是皮肌炎的一种亚型，临床少见，包括无肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）和低肌病性皮肌炎（hypomyopathic dermatomyositis，HDM），有皮肤改变而无肌炎表现肌酶正常或轻度异常。诊断目前仍采用Euwer的标准：Gottron皮疹或眶周“向阳性皮疹”，皮肤活检符合皮肌炎改变，皮损2年内无近端肌受损，血清肌酸激酶和醛缩酶正常。一项针对46例幼年性皮肌炎的回顾性调查发现，其中10例患儿无肌炎临床表现，但通过全面的检查包括肌酶五项（肌酸激酶、醛缩酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶）、肌肉活检和磁共振檢查发现，真正的ADM仅占20%（2/10），认为真正的幼年ADM十分罕见，肌肉活检用于鉴别亚临床肌炎并非必需，而血清肌酶联合MRI检查有助于发现隐匿性肌炎[1]。

DM/ADM侵犯全身结缔组织，而肺脏富含结缔组织，免疫复合物沉积于肺，使得肺成为容易受侵犯的靶器官，主要表现为间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）。与DM相比，ADM更易并发ILD。血清抗黑色素瘤分化相关基因（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体主要存在于皮肌炎患者，是皮肌炎合并急性/亚急性间质性肺炎（acute/subacute interstitial pneumonia，A/SIP）的敏感和特异性指标，也是皮肌炎合并ILD死亡的独立危险因素[2]。CADM-140是CADM患者急进型间质性肺病变（Rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）的血清学标记[3]。抗CADM-140/MDA5抗体阳性的患者尤易发生急性进展，急性进展型、蜂窝肺、ADM、广泛性肺间质病变是复发和死亡的危险因素，当两个或多个危险因素并存时，复发和死亡的敏感性和特异性分别达到81.3%和76.7%[4]。Matsushita等[5]观察12例CADM/DM并发RP-ILD的患者，综合免疫治疗6.8个月后肺部间质性病变得以缓解，在为期31个月的随访中发现，抗MDA5抗体阳性的患者ILD复发明显早于抗MDA5抗体阴性者，认为抗MDA5抗体阳性或滴度升高可以预测CADM/DM患者RP-ILD复发。另有研究发现经过强化免疫抑制治疗无效死亡的CADM患者CADM-140/MDA5抗体滴度明显高于生存组，提示抗CADM-140/MDA5还可以作为判断ADM预后的指标，该研究同时应用多重免疫分析系统分析多种血清细胞因子/生长因子浓度与CADM-140/MDA5的关系，其中趋化因子CX3CL1与CADM-140/MDA5相关性最强，认为CX3CL1可能参与ADM患者CADM-140/MDA5阳性的发病机制[6]。除MDA5抗体外，皮肤溃疡、C反应蛋白、血清铁蛋白、淋巴细胞减少均是RP-ILD的独立危险因素[7]，血清Ⅱ型肺泡细胞表面抗原6（kerbs Von den lungen-6，KL-6）、肺泡表面活性蛋白D（surfactant protein-D，SP-D）、铁蛋白被视为监测病情严重程度的生物标志物[8]。CADM-ILD可致慢性呼吸衰竭，有学者对34例DM/CADM-ILD患者随访12个月，根据症状、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、动脉血氧分压及影像学检查分为稳定组和恶化组，发现恶化组抗苏氨酰tRNA合成酶（threonyl-tRNAsynthetase，PL-7）抗体阳性率高，FVC显著下降，认为CADM患者如果抗PL-7抗体阳性以及FVC下降预测病情恶化的趋势[9]。

抗JO-1抗體是组氨酰tRNA合成酶抗体，参与形成免疫复合物沉积于肺，激活肺泡巨噬细胞释放趋化因子，破坏肺间质。研究发现抗JO-1抗体阳性的患者出现ILD的几率更高，少数呈首发症状，甚至早于皮肤肌肉症状数月或数年出现[10]。本例符合该特点，以呼吸道症状首诊，迁延数月直至出现典型皮肤改变，结合血清学、病理学方得以确诊。

ILD是ADM预后不良的主要因素之一，RP-ILD的死亡率更高。不同病理分型的ILD预后不尽相同，非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）预后相对较好，弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）致死率高。ADM继发的肺部病变除ILD外，罕见嗜酸性肺炎报道[11]。若患者骤然发生面颈部浮肿、呼吸困难、胸痛等要考虑纵隔气肿，若不及时处理或将致死，值得引起重视[12]。DM/CADM亦可伴发其他免疫性疾病，称为重叠综合征，尤其是ADM仅有皮肤改变，需与其他引起皮损的疾病相鉴别，若症状不典型，鉴别诊断较为困难。有研究表明CADM表现出来的皮肤组织学改变与亚急性皮肤红斑狼疮（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE）重叠，抗CADM-140抗体和抗p155抗体是唯一发现的CADM肌炎特异性自身抗体，联合测定肌炎特异性自身抗体和SSA可以精准鉴别SCLE和CADM[13]。

DM/ADM的治疗首选糖皮质激素，若激素不敏感或疗效不显著，可联用免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A等。糖皮质激素或联用环磷酰胺及硫唑嘌呤临床应用经验已很成熟。研究发现并发ILD的DM/CADM患者越早期应用环孢菌素A治疗，获益越大，其高分辨CT（High resolution CT，HRCT）和肺功能的改善明显优于环孢菌素A延期治疗者，死亡率也大大降低，提倡间质性肺病变有急进型进展高风险的DM患者宜尽早使用环孢菌素A[14]。T淋巴细胞是ILD的参与因素，抑制T淋巴细胞的活性可以有效控制病情。吗替麦考酚酯通过抑制嘌呤的合成路径抑制T细胞，诱导激活的T细胞凋亡，具有抗炎、免疫抑制和靶向抗纤维化作用，有学者对ADM和HDM以吗替麦考酚酯联合低剂量强的松治疗25个月，疗效显著，肺间质性病变明显好转[15]。他克莫司抑制多种细胞因子基因的转录过程和表达，诱导免疫耐受，发挥免疫抑制作用，活性是同属T淋巴细胞抑制剂的环孢素A的百倍，尤其适用于NSIP患者。研究发现单用激素治疗无效的DM患者联用他克莫司3个月，徒手肌力评分（MMT）提高，血清CK明显下降，皮肤症状显著改善，且没有明显副作用，显著改善DM合并ILD患者的预后[16，17]。静脉注射免疫球蛋白对于难治性ADM不失为有效的治疗方法[18]。近年来生物制剂的应用日趋广泛，对于并发RP-ILD的抗MDA5抗体阳性的CADM患者经标准免疫抑制治疗反应差，给予利妥昔单抗治疗，收到较为满意的疗效，为ADM-ILD的治疗提供了新思路[19]。本例经甲泼尼龙联用他克莫司治疗，肺部病变明显吸收，肺功能恢复正常，进一步验证了激素联合他克莫司治疗的有效性。该病人病程不足2年，虽然无肌肉受损表现，多次查CK正常，仍应加强临床监控，警惕进展为DM。

总之，CADM临床少见，呈多系统损害，首发症状不一，对于早期不伴皮肤肌肉症状、仅有非特异性肺部病变的可疑患者应提高认识，尽早完善免疫学检查，争取早诊断早治疗，以免延误病情，便于及时控制病情，治疗过程中应全程追踪，最大可能改善预后。

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（收稿日期：2018-06-25）