微刺激方案与黄体期促排卵方案在卵巢储备功能低下患者体外受精—胚胎移植周期中的应用效果对比

梁见弟 张昭

[摘要]目的 探讨卵巢储备功能低下患者在其体外受精-胚胎移植周期中应用微刺激方案与黄体期促排卵方案的价值。方法 选取2015年1月～2017年12月我院收治的卵巢储备功能低下患者98例，按随机对照法分为实验组（n=52）和对照组（n=46），对照组在体外受精-胚胎移植周期中应用微刺激方案，实验组在体外受精-胚胎移植周期中应用黄体期促排卵方案，对比两组的临床妊娠率以及早期流产率的差异性。结果 实验组促性腺激素（Gn）使用时间、用量、人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射日雌二醇（E2）水平、获卵数、可利用胚胎数均明显高于对照组，其HCG注射日黄体生成素（LH）水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；实验组临床妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组早期流产率、周期取消率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 卵巢储备功能低下患者在体外受精-胚胎移植周期中应用黄体期促排卵方案，可以提高该类患者的妊娠率，为卵巢储备功能低下患者超促排提供新的选择方案.。

[关键词]微刺激方案；黄体期促排卵方案；卵巢储备功能低下；体外受精-胚胎移植

[中图分类号] R714.8 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）9（b）-0094-04

[Abstract] Objective To investigate the value of mini-stimulation protocol and plan of ovulation induction at luteal phase in vitro fertilization embryo transfer cycle in patients with poor ovarian reserve. Methods From January 2015 to December 2017， 98 patients with poor ovarian reserve were selected and divided into experimental group （n=52） and control group （n=46） according to the randomized control method. In the control group， min-stimulation protocol was used in vitro fertilized embryo transfer cycle， while in the experimental group， the ovulation induction plan at luteal phase in vitro fertilized embryo transfer cycle. The differences in clinical pregnancy rate and early miscarriage rate between the two groups were compared. Results In the experimental group， the use time and dosage of Gn， and E2 level， number of ova retrieved， and number of embryos available at the injection day of human chorionic gonadotropin （HCG） were all higher than those in the control group. The level of luteinizing hormone （LH） at the HCG injection day was lower in the experimental group than that in the control group with statistical significance （P<0.05）. In the experimental group， the clinical pregnancy rate was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. There was no early miscarriage rate or cycle cancellation rate （P>0.05）. Conclusion The utility of ovulation induction plan at luteal phase in patients with poor ovarian reserve during in vitro fertilized embryo transfer cycle can increase the pregnancy rate of these patients and provide a new option for superovulation of patients with poor ovarian reserve.

[Key words] Mini-stimulation protocol； Ovulation induction plan at luteal phase； Poor ovarian reserve； In vitro fertilization-embryo transfer

年齡是对卵巢储备功能进行预测的一个因子，随着女性年龄的不断增长，其生殖能力则会不断的下降，尤其是35岁以后的女性，其生育能力呈急剧下降的趋势，而在40岁后，其妊娠的概率极低[1-2]。35岁以后的女性，卵母细胞质量以及卵泡数量均会急剧的下降，出现卵子染色体异常率较高，粒细胞对促性腺激素（Gn）的相关敏感性会急剧的下降，繁殖率降低[3-4]。随着我国二孩政策开放，越来越多的高龄女性有生育要求，同时增加了高龄不孕患者的数量[5]。高龄女性在接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）超促排治疗的过程中，因卵巢低反应通常需会通过增加Gn的使用剂量，以增加获卵率，但大剂量的Gn可能影响卵子质量，降低胚胎的着床率及妊娠率[6]，因此，探讨一种新的超促排方法以改善这类患者的IVF-ET治疗结局有重要的临床意义[7]。为探讨卵巢储备功能低下患者在IVF-ET周期中应用常规微刺激方案与黄体期促排卵方案的价值，本研究收集我院卵巢储备功能低下患者98例，分别在IVF-ET中实施微刺激方案、黄体期促排卵方案干预，观察其治疗的结果，而总结微刺激方案、黄体期促排卵方案的应用价值。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年1月～2017年12月我院卵巢储备功能低下患者98例，按照随机对照法分为实验组（n=52）和对照组（n=46）。纳入标准：①月经期第3天，卵泡刺激素（FSH）水平在8.5 U/L及以上，或FSH/黄体生成素（LH）在3.6以上；②年龄≥35岁；③在自然周期卵泡早期，实施阴道B超提示双侧卵巢窦卵泡数（AFC）在5个及以上。符合以上3项中任意2项。排除标准：①存在精神障碍、意识障碍者；②本研究药物过敏者；③合并全身系统疾病以及恶性肿瘤者；④难以配合本研究者。实验组年龄22～44岁，平均（38.12±6.32）岁；不孕时间1～15年，平均（6.42±2.78）年；BMI平均（25.88±3.12）kg/m2，平均窦卵泡数（3.26±1.12）个；FSH平均（14.77±3.75）IU/L，E2平均（55.20±12.56）pg/ml。对照组年龄25～45岁，平均（38.10±6.30）岁；不孕时间1～14年，平均（6.47±2.75）年；BMI平均（25.89±3.10）kg/m2，平均窦卵泡数（3.27±1.15）个；FSH平均（14.78±3.73）IU/L，E2平均（55.17±12.52）pg/ml。

本研究已经我院医学伦理委员会批准，所有卵巢储备功能低下患者均积极配合本研究，两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

对照组在IVF-ET周期中应用微刺激方案，在患者月经第2天，即通过超声对其是否存在卵巢囊肿进行检查，对窦卵泡（AFC）的数量和大小进行记录，判断E2水平是否在100 pg/ml以下，FSH水平是否在20 U/L以下。每天给予患者50 mg枸橼酸氯米芬（CC，广州康和药业有限公司，批次为2015012356）干预，同时每天给予患者150～225 IU 绝经期尿促性腺激素（HMG，北京科美生物技术有限公司，批次2015031620）治疗，超声下对卵泡发育情况进行监测，并根据监测的结果，合理对Gn的使用剂量进行调整。若患者存在1个主导卵泡直径在18 mm及以上，则停止使用CC和Gn后，并以肌肉注射的方式给予10 000 IU 绒毛膜促性腺激素（HCG，潍坊三维生物工程集团有限公司，批次2015021235）来诱导其排卵，并根据血清E2、LH水平来对HCG的注射时间以及具体的取卵时间进行确定。常规情况下，患者的LH在15 mIU/ml以下，E2上升，HCG注射36 h后，进行取卵，部分患者甚至可在HCG未注射时进行紧急取卵，在完成取卵后，进行IVF培养胚胎实施冷冻保存。

实验组在IVF-ET周期中应用黄体期促排卵方案，于患者排卵后，即为患者实施补佳乐（北方协和药厂，批次2015010539）口服治疗，每次剂量为2 mg，每2次/d，Gn启动后补佳乐停用。在补佳乐用药的第7～9 天，为患者实施达菲林（0.1 mg/支，批准文号H2003 0577，法国Ipsen Pharma Biotech）干预，每天剂量为0.1 mg，达菲林共计用药7～10 d。在实施3～5 d治疗后，同时为患者启用Gn（上海药巢生物工程有限公司，批次2015022155）促排。当患者存在1个主导卵泡直径在18 mm及以上，当天为患者实施10000 IU HCG干预，注射完成后36 h进行取卵，并IVF培养全胚冷冻保存。

实施治疗的过程中，两组均依据具体的卵泡数目及卵泡发育情况合理对Gn的用量进行调整。所有卵巢储备功能低下患者在微刺激方案、黄体期促排卵方案实施后，均予全胚冷冻后行冷融胚胎移植（FET）助孕。

1.3观察指标

对两组卵巢储备功能低下患者的Gn使用时间、用量、HCG注射日E2、LH水平、获卵数、可利用胚胎数进行观察分析，同时对比两组临床妊娠率、早期流产率、周期取消率的差异性。

1.4统计学方法

使用SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组Gn使用时间、用量、HCG注射日E2、LH水平、获卵数、可利用胚胎数的比较

实验组Gn使用时间、用量、HCG注射日E2水平、获卵数、可利用胚胎数均明显高于对照组，其HCG注射日LH水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组临床妊娠率、早期流产率的比较

实验组临床妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组早期流产率、周期取消率比较，差异无统计学意義（P>0.05）（表2）。

3讨论

随着人们生活节奏的加快以及工作压力的加大，还有二孩的开放，使得高龄有生育要求的女性增多，这类女性多数存在储备功能低下的情况，主要表现为卵母细胞质量降低、窦卵泡数减少、对药物反应差，难以获得理想的排卵结局[8-9]。卵巢储备功能低下也是导致发生不孕的原因，而IVF-ET是治疗卵巢储备功能低下患者的主要方法，在其治疗周期中，可通过微刺激方案、黄体期促排卵方案等干预来促进其妊娠结局的改善[11-12]。

微刺激方案的应用，具有费用少的特点，且可获得较好的妊娠结局，是目前临床上较为普遍认可的对POF患者的超促排方案。但该方案并不能实施垂体降调节，使得患者的卵泡在发育中较易出现LH水平过高的情况，导致其卵泡发育停滞或闭锁，在晚卵泡期其LH峰可导致卵泡的早排率提高，从而增加周期取消率[13]。

本研究中结果显示，实验组HCG注射日E2水平、获卵数、可利用胚胎数均明显高于对照组，而HCG注射日LH水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。这提示黄体期促排卵方案，能使患者获得更多的卵子，增加可用胚胎数，一定程度上提高患者的妊娠率[14-15]。

本研究在患者的黄体期对雌激素添加，促进雌激素负反馈垂体的作用，将垂体对GnRH反应性延迟，对FSH分泌进行抑制，延缓卵泡发育的启动时间。达菲林在黄体晚期启用，维持更好的降调作用，使得Gn促排时卵泡发育的同步性更好。相关研究显示，黄体期应用重组FSH启动，对于卵巢反应差者，能取得更好的治疗效果。也有研究显示，对于低反应的患者，黄体期刺激卵巢可以增加获得更多胚胎的机会 ，同时周期取消率降低。另外本研究结果显示，IVF-ET周期中应用黄体期促排卵方案的实验组，其Gn使用时间、用量、HCG注射日E2水平均明显高于微刺激方案治疗的对照组；而实验组临床妊娠率明显高于对照组，两组早期流产率比较，实验组的流产率较对照组有降低的趋势，但差异无统计学意义。这可能与黄体期促排的方案拥有较微刺激方案更高的获卵数及更多可用胚胎有关。而实验组较低的流产率，则提示可能通过黄体期促排的方案获取的胚胎质量较微刺激方案获取的胚胎质量相对较好。是否由于黄体期促排方案中获取更多的卵子及更优质的胚胎使得该方案的妊娠率有所提高，需要进一步的实验进行补充研究，同时其具体的作用机制也有待进一步深入研究。

综上所述，微刺激方案和黄体期促排卵方案在卵巢储备功能低下患者IVF-ET周期中应用，均可取得一定的价值，其中黄体期促排卵方案的应用，可更好提高患者妊娠率，应用价值较高。

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