围术期血清CEA预测TⅡ～Ⅳ期胃癌根治术后生存价值

周勇 陈建军⋆ 石兴耀 崔荣 骆阳

癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）19-9被广泛用作各种恶性肿瘤包括胃癌血清肿瘤标志物［1-2］。较多研究将血清CEA和CA19-9水平作为胃癌患者预后的指标，但结果不甚一致。这可能是由于患者纳入标准、分析方法以及不同变量（如早期检测或预后因素）的不一致性［2-4］。另外，随着检测技术进步，早期胃癌患病率增加及辅助疗法的应用等标准的改变也可能引起血清CEA和CA19-9的临床意义发生改变［5］。此外，以往大多数研究仅关注血清肿瘤标志物的术前值［3］。本文探讨围手术期血清CEA和CA19-9水平对预测T2～4期胃癌患者根治性胃切除术后复发和远期生存的意义。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2008年3月至2016年9月接受胃癌根治术治疗的患者132例患者的临床资料。男99例，女33例；平均年龄63.5岁。纳入标准：病理证实的胃腺癌；无术前治疗；组织学证实R0切除；按照国际抗癌联盟（UICC）的诊断标准TNM分期为T2～4期；具有完整数据。收集人口统计学资料、围手术期表现、病理和术后病程。患者接受D2淋巴结清扫术，重建方法由外科医师决定。根据手术病理结果及患者身体状况进行术后辅助化疗。除非患者病情禁忌，否则患者均使用S-1（口服氟嘧啶衍生物）进行辅助化疗。患者接受术后随访，包括体格检查，实验室检查、腹部超声、胃镜及胸部X线片、增强CT扫描，1次/6个月检查，持续5年或直至死亡。如肿瘤标志物出现异常，则复查1次/1个月；如胃镜或腹部超声、CT等检查提示复发或转移，根据治疗情况，密切观察CEA、CA19-9变化。随访患者的生存期资料均通过电话随访、查阅病历的方式获得。本项目经本院伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法 空腹釆集外周静脉血4ml，离心分离血清，立即检测，不能检测者放置-20℃保存，1周内检测。使用美国贝克曼提供的全自动免疫发光仪，化学发光免疫分析法检测2种肿瘤标志物（美国贝克曼公司提供的配套试剂）。胃切除术前14d内测定术前血清CEA和CA19-9水平。CEA和CA19-9术后测量通常在手术后6～10周和辅助化疗前进行。将CEA和CA19-9的截断值设定为每个肿瘤标志物的正常值的上限，诊断标准以CEA=5.0ng/ml，CA19-9=37IU/ml。根据临界值将患者分为两组。

1.3 统计学分析 采用IBM SPSS 22.0统计软件。计数资料以［n（%）］表示，χ2检验。符合正态分布计量资料用（±s）表示，不符合正态分布则用［M（Q1～Q3）］表示。采用Kaplan-Meier估计总生存期和无病生存期。采用Cox比例风险模型计算生存率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料及围手术期临床特征 术前CEA和CA19-9的中位数分别为3.5ng/ml和17.2IU/ml。37例（28%）行全胃切除术。UICC TNM分期IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB和IIIC分别为36、25、22、15、18和16例。术后CEA和CA19-9水平的中位数分别是2.9ng/ml和11.1IU/ml。随访中位时间为30.3个月或直至死亡。

2.2 术前血清CEA和CA199水平的预后意义 术前 CEA＞5.0ng/ml与 术 前 CA19-9＞37IU/ml和 病 理 性淋巴结转移显著相关，但与其他临床病理因素包括年龄、性别、肿瘤分化程度和肿瘤浸润深度无关。使用Kaplan-Meier估计生存期的差异，与术前CEA≤5.0ng/ml组比较，术前CEA＞5.0ng/ml组患者总生存率显著缩短（5年生存率分别为41%和80%，P=0.001）。 术 前 CA19-9＞37IU/ml和 ≤ 37IU/ml组 的总生存率差异无统计学意义（5年生存率分别为69%和78%，P=0.091）。根据血清CEA、CA19-9水平对患者进行分类，CEA和CA19-9均升高的患者与2种肿瘤标记物任何一种升高的患者间的生存率差异无统计学意义。术前CEA、CA19-9或这些标记物联合使用，无病生存率差异无统计学意义。多变量Cox比例风险模型分析，显示术前CEA＞5.0ng/ml作为总生存率的独立预后因素（HR=2.43，95%CI=1.39～4.91，P＜0.001）。单因素分析显示肿瘤浸润深度和淋巴结转移为预后因素，而多因素分析则无统计学意义。见表1。

表1 总生存率预后因素Cox比例风险模型单因素分析

2.3 术后血清CEA和CA19水平的意义 与术前比较，CEA和CA19-9水平升高的患者数量减少（术前、后CEA＞5.0ng/ml者分别为34、15例；术前、后CA19-9＞37IU/ml者分别为38、26例），术前水平的预测性能优于术后水平。见表2。

表2 术前及术后CEA及CA19-9水平总生存率及无病生存率风险比分析

2.4 血清CEA动态变化与生存期的关系 术前CEA＞5.0ng/ml的患者中，24例患者（70.6%）CEA水平下降至正常范围。与CEA水平下降的患者比较，CEA水平持续升高的10例患者（29.4%）的总生存期（P=0.011）和无病生存期（P=0.016）显著缩短。

2.5 围手术期CEA水平与肿瘤复发模式之间的相关性 术前CEA＞5ng/ml组的总体转移率高于CEA≤5ng/ml组（分别为40.2%和15.0%，P＜0.001）。术前CEA＞5ng/ml组肝转移的发生率显著高于CEA≤5ng/ml组（分别为13%和4%，P=0.012），而腹腔、淋巴结、肺及骨转移率无显著差异。此外，术后CEA＞5ng/ml的患者仅通过血行转移途径（包括肝脏和肺脏）发生初始转移。与CEA≤5ng/ml组比较，CEA＞5ng/ml患者肝脏转移的发病率高约10倍（32.2%和 3.1%，P＜0.001）。

3 讨论

关于胃癌中的CEA水平，胃癌组织中可检测到CEA mRNA水平，但明显低于结肠癌，特别是在低分化表型中，且与血清CEA水平并无直接相关［5］。循环中释放的CEA量不主要依赖于组织CEA水平，而是依赖于癌组织内的分布模式、肿瘤分化和淋巴管浸润情况［6］。这可解释胃癌组织与血清中CEA水平的差别。免疫组化分析发现，由于CEA在结直肠癌细胞的基底膜上的异常分布，CEA在周围基质中的出现导致血液CEA水平的升高。研究表明，产生CEA的胃癌和产生CA19-9的胃癌在形态学、组织病理学和转移偏好方面具有不同的特征，但血清CEA和CA19-9的预后价值仍存在争议［3，7］。

本资料结果显示，与术前CA19-9比较，术前CEA水平具有更大的预测意义。而且，前者为T2～4期胃癌患者术后转移和总生存率的独立预后因素。结果表明，对于T2～4期胃癌患者，CEA比CA19-9提供的信息性更丰富。单因素分析显示肿瘤浸润深度和淋巴结转移为预后因素，而多因素分析则无统计学意义。在一些研究中，将其归为独立的预后因素［3，4］。研究结果不同的可能原因是：其一是在可切除的胃癌中通过实施S-1辅助化疗而改变预后因素。肉眼可见的肿瘤大小是S-1辅助化疗组的唯一显著预后因素，而术前CEA水平增高、全胃切除术、血管浸润和肿瘤浸润深度为单独手术组的显著预后因素［8］。由于研究周期长，本研究中包括了标准化S-1辅助化疗前、后的患者。这可能影响病理性肿瘤浸润深度和淋巴结转移的预后影响。另外，在多变量回归分析模型中，包括肿瘤大小、全胃切除、血管侵犯在内的各种潜在的预后因素间的复杂关系可能降低肿瘤浸润深度和淋巴结转移的统计学差异。CEA和CA19-9水平同时升高对存活率并无协同不利影响。在本资料中，并未发现辅助化疗是一个预后因素，可能的原因是在S-1辅助化疗标准化之前纳入 患者。

胃癌根治术后CEA或CA19-9水平正常化是胃癌的一个强有力的预后因素，提示术前血清CEA水平及CEA水平随时间变化的过程可以帮助医师更准确地识别高危患者，实施包括术后监测和辅助化疗在内的治疗策略。尽管需要考虑到血清CEA水平可能受到吸烟和糖尿病等其他因素的影响［7，9］，但胃癌术前和术后CEA持续升高的患者可能是加强密切检查和联合化疗的对象。

本研究最主要发现是围手术期CEA水平与血行转移之间存在着密切的关系。与以往的报道一致，术前CEA水平作为预测肝脏转移的敏感指标［10］。本研究发现，术后CEA水平高的患者只有经肝脏或肺部的血行转移才会发生初始转移。这种差异在术后CEA水平上更明显，表明CEA水平的术后评估对于预测转移模式是有用的，为术后监测和治疗策略提供客观依据。随机Ⅲ期试验结果表明，S-1辅助化疗降低腹腔复发而非血行转移（HR分别为0.69、0.78）［11］。对于围手术期血清CEA水平高的患者，辅助化疗是可取的。而且，对那些CEA水平尤其术后水平升高的患者，术后密切监测（包括CT、MRI及骨显像等）早期发现血行转移的可能是可行的［12-13］。

综上所述，围手术期CEA水平的测定可以提高T2-4期胃癌患者复发和预后的预测价值。对于根治性胃切除术后CEA水平持续升高的患者，加强血行复发监测是可行的。