雷公藤多苷片联合来氟米特治疗类风湿关节炎效果和安全性的系统评价

何斌 刘健

[摘要]目的 探讨雷公藤多苷片联合来氟米特治疗类风湿关节炎（RA）的效果和安全性。方法 全面检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台、PubMed、Web of Science、EMbase数据库，纳入雷公藤多苷片联合来氟米特治疗类风湿关节炎的随机对照研究（RCT），对符合要求的文献采用RevMan 5.3.5软件进行Meta分析。结果 共纳入4个RCT，包括230例类风湿关节炎患者，其中治疗组116例，对照组114例，治疗组采用雷公藤多苷片联合来氟米特治疗，对照组治疗方法不限制。合并研究结果提示，治疗组在临床有效率、晨僵、血沉及关节痛的改善方面优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。在临床有效率的改善方面，95%CI=1.02～1.38，合并效应的检验提示Z=2.24，P<0.05；在晨僵的改善方面，95%CI=-0.40～-0.24，Z=7.70，P<0.01；在红细胞沉降率（ESR）的改善方面，95%CI=-14.78～-1.80，Z=2.50，P=0.01；在关节痛的改善方面，95%CI=-2.54～0.01，Z=1.94，P=0.05。但是治療组在关节肿胀、C反应蛋白（CRP）的改善方面效果不明显，差异无统计学意义（P>0.05）。在关节肿胀的改善情况方面，95%CI=-0.19～0.20，Z=0.01，P=1.00；在C反应蛋白（CRP）改善方面，95%CI=-5.24～0.58，Z=1.57，P>0.05。结论 基于纳入研究的方法学质量较低，故不能充分证明治疗组优于对照组，只能提示对于RA的治疗，治疗组可能优于对照组，尚待大样本、高质量的随机对照试验进一步验证。

[关键词]雷公藤多苷片；来氟米特；类风湿关节炎；系统评价；随机对照试验

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）11（c）-0004-04

[Abstract] Objective To explore the effectiveness and safety of Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Methods CNKI， VIP， Wanfang Data Knowledge Service Platform， PubMed， Web of Science， EMbase databases were searched comprehensively， and randomized controlled trials （RCT） of Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of RA were included. Meta-analysis was carried out by RevMan 5.3.5 software. Results There were 4 cases of RCTs recruited with 230 patients， which were divided into the experimental group （n=116） and the control group （n=114）. The experimental group was treated with Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide， while there was no restriction in the treatment of the control group. The results of Meta-analysis indicated that compared with the control group， the experimental group in the treatment of RA could have better effects in clinical efficiency （95%CI was 1.02 to 1.38， the test of merger effect： Z=2.24， P<0.05）， morning stiffness （95%CI was -0.40 to -0.24， Z=7.70， P<0.01）， ESR （95%CI was -14.78 to -1.80， Z=2.50， P=0.01）， joint pain （95%CI was -2.54 to 0.01， Z=1.94， P=0.05）. There was not statistical differences on effects of swollen joints （95%CI was -0.19 to 0.20， Z=0.01， P=1.00）， C-reactive protein （95%CI was -5.24 to 0.58， Z=1.57， P>0.05）. Conclusion Based on current clinical evidence， Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of RA may be more effective than that in the control group. Nevertheless， it is need to further confirmed by large sample， high quality randomized controlled trials.

[Key words] Tripterygium Wilfordii； Leflunomide； Rheumatoid arthritis； Systematic review； Randomized controlled trial

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的慢性自身免疫性系统性疾病，其基本病理特征是关节滑膜慢性炎症，进而破坏关节内软骨和骨质，导致关节功能障碍，损伤机体运动功能，甚至导致残疾[1-3]。本病多认为由于免疫及环境等因素造成，发病机制尚未明确，西医用非甾体抗炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、糖皮质激素等治疗，但目前尚无根治本病的方法[4-5]。由于服药时间较长，毒副作用较大，患者往往难以耐受，进而寻求中医药治疗[6]。中医有关类风湿性关节炎的记载最早见于《内经》，称之为“痹”，属于中医“痹证”“尪痹”“历节”等范畴[7-8]。中医药及中西医结合治疗RA有一定的疗效和优势[9]，雷公藤制剂是常用的对类风湿性关节炎有较好效果的中药[10-11]，来氟米特是临床常用来治疗RA的免疫抑制剂[12]。本研究应用系统评价方法对雷公藤多苷联合来氟米特治疗RA的随机对照文献进行评价其有效性和安全性，旨在为RA的临床治疗提供参考。

1资料与方法

1.1纳入标准

雷公藤多苷聯合来氟米特治疗RA的随机对照类文献；治疗组给予雷公藤多苷联合来氟米特治疗（简称治疗组），对照组治疗方法不限制；观察指标包括临床有效率和主要临床症状的改善以及安全性指标。

1.2排除标准

治疗组干预措施中除了雷公藤多苷和来氟米特，还采用其他的中药或如糖皮质激素、氯喹等西药的患者；理论探讨、一般综述和实验研究等文献；未报道受试者基本情况；重复发表的论文。

1.3检索策略

文献检索语言采用中文和英文，计算机检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台、PubMed、Web of Science、 EMbase，各数据库检索时间范围为该库收录文献时间～2017年12月，并辅以手工检索。以题名和自由词检索中文数据库，包括“雷公藤多苷”“类风湿关节炎”“来氟米特”“妥舒”“爱若华”，或者共同检索；以题名和自由词检索英文数据库，包括“Lei Gongteng”or“Tripterygium”or“Tripterygiumwilfordii Hook F”“Rheumatoid arthritis”“random control trials”“Leflunomide”，或者共同检索。

1.4文献筛选和资料提取

应用noteExpress文献管理软件管理文献，在检索到的题录中，按照研究的纳入、排除标准，对文献进行初筛，如为RCT文献则阅读全文，提取研究内容。

1.5文献质量评价

采用Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险评估标准评估纳入研究的偏倚风险，文献筛选和质量评价以及文献的数据提取由两名人员进行，如遇分歧咨询第三位。

1.6统计学方法

采用RevMan 5.3.5软件进行Meta分析，各效应量均报告其95%可信区间（confidenceinterval，CI），连续型变量采用均数差（mean difference，MD），分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）。结果间的异质性采用I2和Q检验评价，若P>0.1，I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.10，I2>50%时，采用随机效应模型进行Meta分析[13]。合并统计量的检验根据Z值得到该统计量的概率（P）。若P≤0.05，各研究的合并统计量有统计学意义；若P>0.05，各研究的合并统计量无统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果

初检数据库得到文献252篇，排除重复文献后剩余文献94篇，阅读标题和摘要排除实验研究、综述等文献剩余16篇，讲一步阅读最终纳入4篇文献，文献筛洗流程见图1。

2.2纳入研究的基本特征

共纳入4个研究，包括230例类风湿关节炎患者（男67例，女163例），其中治疗组雷公藤多苷加用来氟米特治疗共116例，对照组共114例。纳入分析的文献特征见表1。

2.3纳入研究的方法学偏倚风险评估

对纳入的研究方法学设计和研究报告结果进行偏倚风险评估，具体见表2。

2.4疗效指标分析

2.4.1临床疗效（有效率）的比较

有3个研究[15-17]分析了两组临床疗效有效率的改善情况。异质性检验显示，P=0.59，I2=0%。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示与对照组比较，治疗组临床有效率的改善比较，差异有统计学意义（RR=1.19，95%CI=1.02～1.38，P<0.05）（图2）。

2.4.2关节症状

2.4.2.1治疗后关节痛的改善情况 有3个研究[14-15，17]报道了关节疼痛/压痛的均数和标准差，合并研究结果，异质性检验显示，P<0.05，I2=89%。采用随机效应模型分析，结果显示与对照组比较，治疗组对RA关节痛的影响差异有统计学意义（MD=-1.26，95%CI=-2.54～0.01，Z=1.94，P=0.05）（图3）。

2.4.2.2治疗后关节肿胀数的改善情况 有3个研究[14-15，17]报道了关节肿胀数的情况，合并研究结果，异质性检验显示，P>0.05，I2=41%。采用固定效应模型分析，结果显示两组治疗后关节肿胀数比较，差异无统计学意义（MD=0.00，95%CI=-0.19～0.20，Z=0.01，P>0.05）（图4）。

2.4.2.3治疗后晨僵的改善情况 2个研究[14，17]报告了晨僵的改善情况，合并研究结果，异质性检验显示P>0.05，I2=36%。采用固定效应模型分析，结果显示与对照组比较，治疗组对RA晨僵的影响差异有统计学意义（MD=-0.32，95%CI=-0.40～-0.24，Z=7.70，P<0.05）（图5）。

2.4.3实验室指标

2.4.3.1 ESR 有3个研究[14-15，17]报道了ESR的检查情况，合并研究结果，异质性检验显示P<0.05，I2=93%。采用随机效应模型分析，结果显示与对照组比较，治疗组对ESR的影响差异有统计学意义（MD=-8.29，95%CI=-14.78～-1.80，Z=2.50，P<0.05）（图6）。

2.4.3.2 CRP 有3个研究[14-15，17]报道了CRP的检查情况，合并研究结果，异质性检验显示P<0.05，I2=89%。采用随机效应模型分析，结果显示两组的CRP比较，差异无统计学意义（MD=-2.33，95%CI=-5.24～0.58，Z=1.57，P>0.05）（图7）。

2.5 不良反应报道

万绍芬等[17]报道，雷公藤多苷联合来氟米特的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡、食欲不振、胃痛白细胞减少、肝损害，不良反应多发生于治疗开始2个月内。纳入研究的其他研究未见不良反应报道。

3讨论

RA是一种临床常见的以多关节受累为主要特征的多系统炎症性的疾病，目前國内外仍无特效治疗方法[18]。本病是造成我国人群劳动力丧失和致残的主要病因之一，严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担[21]。雷公藤多苷被临床广泛用来治疗类风湿关节炎，临床试验提示雷公藤多苷与来氟米特联合应用，可有效缓解RA疾病的进一步发展，临床治疗效果较理想[20-22]。

本系统评价纳入4个随机对照研究230例类风湿关节炎患者，各纳入研究详细报告了基线情况，纳入的研究均提及随机，有1个研究[14]告知了具体随机方法；均未提及是否采用随机方案的分配隐匿，未使用盲法，有1个研究[17]描述了不良反应，文献质量有待提高。Meta分析结果显示，雷公藤多苷联合来氟米特与对照组比较，差异有统计学意义的是临床有效率（P<0.05）、晨僵的改善（P<0.05）、ESR（P<0.05）、治疗后关节痛（P=0.05），而治疗后关节肿胀的改善情况、CRP差异无统计学意义（P>0.05）。但因纳入研究的设计质量较低，不能充分证明治疗组优于对照组，只能说明对于RA的治疗，雷公藤多苷与来氟米特联合应用可能优于对照组。由于本研究纳入文献质量的限制，因此本研究还存在一定的局限性，下一步需要更多的高质量的随机对照临床研究来验证雷公藤多苷与来氟米特联合治疗RA的有效性和安全性。

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