三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究

张慧琪 杨宇佳

[摘要] 目的 探討急性早幼粒细胞白血病患者采用三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗的效果。 方法 选取本院2012年10月～2014年10月收治的急性早幼粒细胞白血病患者60例，根据随机数表法分为两组，各30例。对照组患者单纯接受化疗治疗，并将化疗治疗与全反式维甲酸交替实施；观察组患者则在对照组基础上联合使用三氧化二砷。对比两组患者治疗完全缓解率、早期死亡率、复发率及第1年、第2年、第3年的总生存率，同时记录两组患者在接受药物治疗期间发生的头痛、轻度皮肤黏膜干燥、消化道症状、心肌缺血等不良反应。 结果 两组患者早期死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组完全缓解率高于对照组，复发率低于对照组，平均完全缓解时间较对照组短，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者第1年、第2年、第3年总生存率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者药物治疗期间头痛、轻度皮肤黏膜干燥、消化道症状、心肌缺血等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 急性早幼粒细胞白血病患者在接受常规化疗及全反式维甲酸药物治疗基础上联合使用三氧化二砷疗效确切，患者治疗后各临床症状及体征得到更好更快缓解，完全缓解率高，复发风险明显降低，且不会增加患者消化道症状、心肌缺血等不良反应的发生，安全性理想。

[关键词] 急性早幼粒细胞白血病；三氧化二砷；全反式维甲酸；不良反应

[中图分类号] R733.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）25-0105-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of arsenic trioxide combined with all-trans retinoic acid in the treatment of the patients with acute promyelocytic leukemia. Methods 60 patients with acute promyelocytic leukemia who were admitted to our hospital from October 2012 to October 2014 were selected. According to the random number table method， they were divided into two groups， with 30 cases in each group. The control group was given chemotherapy alone， and the chemotherapy and all-trans retinoic acid were given alternately. The patients in the observation group were given arsenic trioxide in combination with the control group. The complete remission rate， early mortality rate， recurrence rate， and overall survival rate in the first， second， and third years were compared between the two groups. At the same time， the adverse reactions such as headache， mild skin mucous membrane dryness， gastrointestinal symptoms， and myocardial ischemia occurring during the drug treatment were recorded in the two groups of patients. Results There was no statistically significant difference in the early mortality rate between the two groups（P>0.05）； the complete remission rate was higher in the observation group than that in the control group， and the relapse rate was lower than that in the control group. The average time of complete remission was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）； there was no statistically significant difference in the overall survival rate in the first， second and third year in the two groups（P>0.05）； there was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions such as headache， mild skin mucous membrane dryness， gastrointestinal symptoms， and myocardial ischemia during the drug treatment period between the two groups（P>0.05）. Conclusion The application of arsenic trioxide in combination with conventional chemotherapy and all-trans retinoic acid drug treatment is effective in the patients with acute promyelocytic leukemia. After treatment， the clinical symptoms and signs can be remitted in a better and faster manner in the patients， the complete remission rate is high， and the risk of recurrence is significantly reduced. Also， it does not increase patients' gastrointestinal symptoms， myocardial ischemia and other adverse reactions. The safety is ideal.

[Key words] Acute promyelocytic leukemia； Arsenic trioxide； All-trans retinoic acid； Adverse reactions

急性早幼粒细胞白血病（Acute promyeloctic leuke-mia，APL）是一种特殊的急性髓系白血病，在全部APL患者中有95%的患者具有特征性细胞遗传学改变，即维甲酸受体α（PML-RARα）融合基因及染色体异位[1]。近年来随着临床医学的不断进步与发展，疾病主要病理分子及发病机制得到进一步阐明，诱导分化凋亡治疗在临床上的逐渐应用使得APL患者的病情及预后等诸多情况有所改善[2，3]。目前APL已成为在所有恶性肿瘤中极少数可治愈的病种之一。针对初诊APL患者国际上推荐为其实施分层治疗，同时治疗的开展应以全反式维甲酸（All transretinoic acid，ATRA）作为基础治疗，并根据患者的具体病情为其联合使用阿糖胞苷类药物及蒽环类化疗药物治疗，其中以三氧化二砷联合使用最为常见，药物治疗APL缓解情况理想，且副作用较少，安全性较高[4，5]。基于此，本研究对本院近两年收治的30例急性早幼粒细胞白血病患者采用三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗，取得较佳疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2012年10月～2014年10月收治的急性早幼粒細胞白血病患者60例，所有患者及其家属对研究知情，并签署同意书；且本研究获得我院医学伦理委员会批准。根据随机数表法将60例患者分为对照组与观察组，各30例。对照组中，男16例，女14例；年龄18～65岁，平均（44.02±10.24）岁；其中20例患者属于低中危，10例患者属于高危；初诊染色体核型分析：19例t（15；17）（q22，q21）；其余11例患者未检测。观察组中，男17例，女13例；年龄18～64岁，平均（44.11±10.14）岁；其中低中危患者18例，高危患者12例；初诊染色体核型分析：20例t（15；17）（q22，q21）；其余10例患者未检测。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①根据患者临床症状及体征，同时为患者实施细胞化学染色、骨髓细胞学及血常规等实验室指标检查，所有患者均符合《血液病诊断及疗效标准（第3版）》[6]中相关的APL诊断标准；②化疗停止时间≥14 d；③年龄≥18岁。排除标准：①对本研究用药过敏者；②合并严重肝肾功能不全、心肺功能不全者；③合并心肌梗死、造血系统功能异常、既往有精神病确诊史者。

1.3 方法

对照组：化疗联合全反式维甲酸（山东良福制药有限公司，批号：20160152）进行治疗，全反式维甲酸使用剂量为20 mg/次口服，2次/d。观察组：患者治疗第1个月使用全反式维甲酸，使用28 d后，在第2个月使用三氧化二砷（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20080665），使用时间为20 d，后于第3个月开始实施化疗。化疗结束后进入下一周期，在第1个月及第2个月全反式维甲酸治疗时间为15 d，同时联合使用三氧化二砷10 d，并在第3个月实施化疗，每3个月为1个周期。全反式维甲酸使用剂量为20 mg/次口服，2次/d；三氧化二砷使用剂量为0.16 mg/（kg·d），采用静脉输注的方式给药。在治疗实施期间对患者的临床症状与体征密切关注，同时每2天为患者进行1次血常规检查，每个治疗周期结束后对患者的骨髓象、肝肾功能进行检测，治疗共进行3个周期。

1.4 疗效评价标准

参照《血液病诊断及疗效标准（第3版）》[6]中相关标准对临床疗效进行评价：完全缓解：患者经3个周期治疗后其早幼粒细胞及原粒细胞相加<5%，血红蛋白水平、白血胞计数及血小板水平均控制在正常水平范围内，巨核细胞系及红细胞水平也控制在正常水平范围内，同时为患者进行外周血白细胞检测并分类未发现白血病细胞。复发：患者在接受1个周期的治疗后，患者的早幼粒细胞及原粒细胞相加范围在5%～20%，且患者未达到完全缓解的标准；或患者的早幼粒细胞与原粒细胞相加之和>20%；或患者骨髓外白血病细胞发生浸润。死亡：患者接受治疗3周内出现死亡。

1.5 观察指标

①生存率：记录并比较两组患者治疗第1年、第2年、第3年生存率、完全缓解率、复发率以及早期死亡率；②记录并比较两组患者接受治疗期间发生的不良反应，包括头痛、轻度皮肤黏膜干燥、消化道症状、心肌缺血等。

1.6 统计学方法

应用SPSS20.0统计学软件处理数据，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

观察组平均完全缓解时间为（23.69±4.05）d，较对照组的（36.51±4.71）d短，差异有统计学意义（t=11.304，P=0.000）。两组患者早期死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组完全缓解率高于对照组，复发率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组第1年、第2年、第3年总生存率比较

两组患者第1年、第2年、第3年总生存率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组患者药物治疗期间不良反应发生率比较

两组患者药物治疗期间头痛、轻度皮肤黏膜干燥、消化道症状、心肌缺血等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

既往因对急性早幼粒细胞白血病的发病机制尚不清楚，患者病情程度恶性情况较严重，加之无有效的治疗手段，往往患者预后情况均不理想[7]。然而随着临床医学的发展，诸多新型治疗手段的出现，使得疾病的缓解率大大提高，其中以诱导分化凋亡治疗及全反式维甲酸等靶向药物治疗效果最为理想，患者经治疗后其预后得到明显改善，且针对多数疾病发现与救治及时的患者而言实现了治愈的可能性[8，9]。

临床实际操作中对急性早幼粒细胞白血病患者的治疗主要分为诱导缓解及缓解后再治疗，治疗的第一步需要争取帮助患者疾病完全缓解，然而因完全缓解后，多数患者机体内仍然有少量的微小病灶，因此完全缓解并不等同于痊愈，患者缓解后仍然有复发的风险，由此可见急性早幼粒细胞白血病治疗的关键在于对后期微小病灶的消灭以降低疾病的复发率[10，11]。缓解后为患者实施的治疗手段又包含强化治疗及维持治疗两个阶段，根据国际上相关研究结果，若要帮助急性早幼粒细胞白血病患者獲得更好的疗效，则需要进行分层治疗，而在一线治疗方案中应以全反式维甲酸作为基础用药，同时还需要与其他药物联合使用，以帮助患者的临床治愈率提升[12，13]。

在以往针对急性早幼粒细胞白血病患者治疗的相关研究中，有部分研究结果显示，少部分患者在接受分层治疗后其预后未见明显改善，考虑可能与患者诱导缓解治疗失败、缓解后复发、合并较多并发症等诸多原因有关。本研究对观察组30例急性早幼粒细胞白血病患者在使用全反式维甲酸作为基础用药的条件下联合使用三氧化二砷治疗，而对照组30例患者则单纯使用全反式维甲酸进行治疗，经治疗1周期后对比两组患者的治疗效果结果显示，观察组完全缓解率高于对照组，复发率低于对照组，且观察组达到完全缓解的时间明显较对照组短，而两组患者在早期死亡率方面比较未见明显差异，均提示全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病疗效较单用全反式维甲酸好；而在生存率方面本研究结果显示，两组患者第1年、第2年、第3年生存率比较均未见明显差异，且在用药治疗期间诸多不良反应发生率比较也无差异，该结果提示全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病并不会增加患者用药副作用，且患者近期生存情况理想，药物联合使用安全性理想。

全反式维甲酸是急性早幼粒细胞白血病患者诱导缓解治疗手段首选基础用药，药物使用后可经细胞受体发挥药效，同时药物使用后并不会影响到患者的骨髓造血功能，有着较理想的完全缓解率；同时全反式维甲酸还可对PML-RARα融合蛋白RARα部位产生直接作用，对早幼粒细胞向成熟细胞的转化起到极佳的诱导之效，从而达到有效治疗疾病的目的，且在药物治疗期间并不会造成严重的骨髓抑制等副作用，安全性较理想[14-16]。李章坤等[17]研究指出，全反式维甲酸在促进急性早幼粒细胞白血病患者完全缓解后，在缓解后的治愈过程中仍然具备理想的应用价值。然而全反式维甲酸的使用也具有一定缺陷，若将药物单独用于维持治疗，则极易导致患者产生严重的耐药现象，患者在治疗后1年内有着较高的复发率，同时其远期生存率也将显著降低，因此在使用全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病患者使用全反式维甲酸进行维持治疗的同时还需联合其他药物使用，以促进治疗的有效性及安全性提升[18]。本研究中使用的三氧化二砷是中药砒霜的组成成分之一，药物在使用后可促进急性早幼粒细胞白血病患者细胞凋亡，并加速线粒体DNA的突变，从而对细胞的分化起到诱导之效，使得PML-RARα融合基因降解，而达到对疾病的治愈目的；同时三氧化二砷在抑制血管新生物、诱导细胞分化及细胞凋亡方面有着理想的作用[18]。目前临床上将该药广泛用于急性早幼粒细胞白血病的诱导缓解治疗中，特别在难治性急性早幼粒细胞白血病中的应用效果最为显著。将三氧化二砷与全反式维甲酸联合使用对急性早幼粒细胞白血病患者的细胞有着理想的协同分化之效，且二者联合使用并不会产生交叉耐药性，二者之间相互促进[20]。

综上所述，急性早幼粒细胞白血病患者在接受常规化疗及全反式维甲酸药物治疗基础上联合使用三氧化二砷效果确切，患者治疗后各临床症状及体征得到更好更快缓解，完全缓解率高，复发风险明显降低，且不会增加患者消化道症状、心肌缺血等不良反应的发生，安全性理想。

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（收稿日期：2018-03-12）