不同试管婴儿技术对妊娠期肝内胆汁淤积症发病率的影响

雷玲玲　梁毓　王树玉

[摘要] 目的 探讨不同试管婴儿技术对妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）发病率的影响。 方法 收集整理2013年1月～2015年12月在首都医科大学附属北京妇产医院住院分娩的辅助生殖技术（ART）治疗后妊娠产妇2256例的临床资料。根据不同的受精方式分为体外受精-胚胎移植（IVF）组（1873例）和胞浆内单精子注射（ICSI）组（383例）；根据不同的胚胎转移周期分为新鲜胚胎移植（Fresh）组（1483例）和冷冻胚胎移植（FET）组（773例）。分析各组患者不孕不育的原因及不同试管婴儿技术ICP发病率。 结果 ICSI组ICP发病率略高于IVF组，但差异无统计学意义（χ2 = 0.01，P = 0.89）。FET组ICP发病率略高于Fresh组，但两组差异无统计学意义（χ2 = 0.28，P = 0.59）。 结论 接受 ICSI技术后ICP患病风险不会升高。ICP的发病风险与胚胎移植前是否进行冻融无关。

[关键词] 试管婴儿；妊娠期肝内胆汁淤积症；卵泡浆内单精子注射；冷冻周期胚胎移植

[中图分类号] R714.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（b）-0074-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of different test-tube baby technology on the incidence of intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Methods Clinical data of 2256 pregnancy women after the treatment of assisted reproductive technology at Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital from January 2013 to December 2015 were collected. According to different fertilization modes， patients were divided into in vitro fertilization group （IVF group， 1873 cases） and intracytoplasmic sperm injection group （ICSI group， 383 cases）. According to different embryo transfer cycle， patients were divided into fresh embryo transfer （Fresh group， 1483 cases） and frozen-thawed embryo transfer group （FET group， 773 cases）. Reasons of infertility and incidence of ICP of patients in each groups were analyzed. Results The incidence of ICP in the ICSI group was slightly higher than that in the IVF group， but the difference between the two groups was no statistically significant （χ2 = 0.01， P = 0.89）. The incidence of ICP in the FET group was slightly higher than that in the Fresh group， but the difference between the two groups was no statistically significant （χ2 = 0.28， P = 0.59）. Conclusion ICSI fertilization does not increase the risk of intrahepatic cholestasis during pregnancy. Whether or not frozen thawed prior to embryo transfer is not associated with intrahepatic cholestasis during pregnancy.

[Key words] Test-tube baby； Intrahepatic cholestasis during pregnancy； Intracytoplasmic sperm injection； Frozen-thawed embryo transfer

自1978年路易斯·布朗出生以來，体外受精（in vitro fertilization，IVF）已经成为治疗不孕症的一种有效方法，并在全球范围内辅助生殖了数百万个婴儿。辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）允许多个卵子通过性超促排卵同时成熟。受精和早期胚胎发育需要通过体外培养和显微操作来完成。这些技术干扰了生殖细胞的增殖、受精、发育和分化过程，并可能对胚胎产生潜在的不利影响。因此，人类ART的安全性越来越受到世界各国的关注。目前，多项研究表明，ART增加了不良妊娠结局的发生率，包括子痫前期、妊娠高血压疾病、前置胎盘、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、早产、低出生体重、出生缺陷等[1-5]。既往大多研究仅关注ART技术是否会增加ICP的发生率，但并未比较不同ART技术ICP发生率是否不同。本研究对2013年1月～2015年12月在首都医科大学附属北京妇产医院（以下简称“我院”）住院分娩的ART治疗后妊娠的2256例产妇进行观察分析，探讨不同试管婴儿技术与ICP的关系。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月～2015年12月在我院住院分娩的ART治疗后妊娠的2256例产妇。纳入标准：①病史资料完整；②妊娠结局为活产；③胎儿孕龄≥ 28周；④此前无ICP史。所有患者中，有乙肝病史者28例，高血压病史者39例，子宫肌瘤者205例，结核病史者25例，甲状腺病史者33例。按照受精方式的不同将所有患者分为IVF组（1873例），ICSI（383例）；按照胚胎转移周期的不同分为Fresh组（1483例），FET组（773例）。比较分析不同组间ICP发病率情况。四组患者年龄、孕龄、不孕年限、出生体重等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

回顾性分析四组患者的年龄、不孕年限、孕龄、围生期并发症及妊娠结局，并进行比较；分析不同组别的不孕原因及不同ART的ICP发病率。

1.3 ICP的诊断标准

根据中华医学会妇产科学分会产科学组2016年出版的妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015），ICP的诊断要点：①出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒，瘙痒涉及手掌和脚掌，提示ICP发病可能，但需要与其他相关疾病鉴别。②空腹血总胆汁酸水平升高，总胆汁酸水平≥ 10 μmol/L可诊断为ICP。③胆汁酸水平正常者即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平轻、中度升高，可诊断为ICP。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组不孕不育原因的分析

管性不孕原因包括输卵管阻塞、输卵管积水及输卵管术后等；夫精异常不孕原因包括少弱畸形精子症、死精症、无精症；其他不孕不育原因包括染色体异常、生殖道畸形、男方射精障碍等。所有患者中，因盆腔输卵管性因素导致不孕患者（1042）例，子宫内膜异位症导致不孕患者（100）例，排卵障碍导致不孕患者（816）例，夫精异常因素导致不孕患者（280）例，不明原因导致的不孕患者（12）例，其他原因导致不孕患者有（6）例。IVF组、Fresh组、FET组最常见的不孕原因是输卵管性因素，其中IVF组983例、Fresh组682例、FET组360例；ICSI组最常见的不孕原因是夫精异常因素，有178例。见表2。

2.2 不同试管婴儿技术与ICP的关系

IVF组ICP人数为81例，发病率为4.3%；ICSI组ICP人数为17例，发病率为4.4%。ICSI组ICP发病率略高于IVF组，但两组差异无统计学意义（χ2 = 0.01，P = 0.89）。Fresh组ICP人数为62例，发病率为4.2%。FET组ICP人数为36例，发病率为4.7%。FET组ICP发病率略高于Fresh组，但两组差异无统计学意义（χ2 = 0.28，P = 0.59）。

3 讨论

不孕不育的原因很多，受多种因素影响。管性不孕、夫精异常、子宫内膜异位症、排卵障碍为不孕不育的主要原因[6-8]。ICSI组中，夫精异常为主要的不孕因素。其他组中，50%患者的不孕原因为管性不孕，其次为排卵障碍。环境因素可能导致人类精液质量下降。目前，据统计男性的精液质量逐年下降，尤以精子数目减少最为明显，而且呈现低龄化趋势。因此，我们应该更加关注环境与生殖健康的关系，保护男性生殖力[9-10]。引起女性不孕的因素有很多，例如工作压力、环境污染等。这些因素通过改变女性内分泌影响卵巢功能。因此，改善环境、减轻工作压力可改善女性卵巢功能，提升女性生育力。人工流产、放置节育器等侵入性操作均可能增加盆腔感染风险，引起输卵管炎等慢性盆腔炎，最终导致阻塞性不孕。有关性生活卫生及经期卫生的健康教育也非常重要，清洁外阴、避免经期以及妊娠晚期性交；及时并有针对性地治疗阴道炎也非常重要。

接受试管婴儿技术成功妊娠的患者与自然受孕一样，也可能出现各种不良妊娠结局，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、ICP等[11-15]。迄今为止，ICP发病机制尚未完全阐明，涉及遗传、激素和环境因素等多方面的作用。研究表明ICP与多胎、口服避孕药等均有关系，且好发于妊娠晚期。这些情况下雌激素均较高，因此ICP的发生可能与雌激素有关[16-18]。ICP可能引起母儿不良结局。不少文献报道提示试管婴儿技术可能增加ICP发生的风险。这究竟是由于不孕的原因或促排卵药物，还因为ART本身，尚不明确。ICSI技术的对象多为男性不育患者，该技术为侵入性操作，且接纳了精子的潜在缺陷。这些是否会影响母婴安全性，一直是人們关注的热点[19-21]。本研究发现，ICSI组患者ICP的发病率略高于IVF组，但差异无统计学意义。目前，关于胚胎冷冻及复温过程中是否会对胚胎造成伤害、冷冻胚胎移植技术是否是对高质量胚胎的又一次筛选，并未达成共识。本研究FET组ICP的发病率略高于Fresh组，但差异无统计学意义。

综上所述，本研究显示，管性不孕、夫精异常、子宫内膜异位症、排卵障碍是不孕不育的主要原因。不同的试管婴儿技术并不会增加ICP的发病率。

[参考文献]

[1] Farhi A，Reichman B，Boyko V，et al. Maternal and neonatal health outcomes following assisted reproduction [J]. Reprod Bio Med Online，2013，26（5）：454-461.

[2] Jackson S，Hong C，Wang ET，et al. Pregnancy outcomes in very advanced maternal age pregnancies：the impact of assisted reproductive technology [J]. Fertil Steril，2015， 103（1）：76-80.

[3] ？譒ljivananin T，Konti-Vuini O. Perinatal outcomes of pregnancies conceived by assisted reproductive technologies [J]. Srp Arh Celok Lek，2015，143（9-10）：632-638.

[4] Malchau SS，Loft A，Henningsen AK，et al. Perinatal outcomes in 6，338 singletons born after intrauterine insemination in Denmark，2007 to 2012：the influence of ovarian stimulation [J]. Fertil Steril，2014，102（4）：1110-1116.

[5] Li Z，Wang YA，Ledger W，et al. Birthweight percentiles by gestational age for births following assisted reproductive technology in Australia and New Zealand，2002-2010 [J]. Hum Reprod，2014，29（8）：1787-1800.

[6] Qin J，Liu X，Sheng X，et al. Assisted reproductive technology and the risk of pregnancy-related complications and adverse pregnancy outcomes in singleton pregnancies：a meta-analysis of cohort studies [J]. Fertil Steril，2016， 105（1）：73-85.

[7] ümit G，Izetbegovic S，Admir R，et al. Causes of sterility in bosnia-herzegovina population [J]. Mater Sociomed，2015， 27（3）：185-187.

[8] Messerlian C，Platt RW，Ata B，et al. Do the causes of infertility play a direct role in the aetiology of preterm birth？ [J]. Paediatr Perinat Epidemiol，2015，29（2）：101-112.

[9] Eiss D，Cornud F，Thiounn N，et al. Imaging of male infertility：techniques and results [J]. Gynecol Obstet Fert，2012， 40（9）：481-489.

[10] Elbardisi H，Majzoub A，Al Said S，et al. Geographical differences in semen characteristics of 13 892 infertile men [J]. Arab J Urol，2018，16（1）：3-9.

[11] O′Brien YM，Ryan M，Martyn F，et al. A retrospective study of the effect of increasing age on success rates of assisted reproductive technology [J]. Int J Gynaecol Obstet，2017， 138（1）：42-46.

[12] Wennberg AL，Opdahl S，Bergh C，et al. Effect of maternal age on maternal and neonatal outcomes after assisted reproductive technology [J]. Fertil Steril，2016，106（5）：1142-1149.

[13] Vale-Fernandes E，Póvoa AM，Soares S，et al. Assisted Reproductive Technology in Female Transplant Recipients：Experience of a Reproductive Medicine Unit and Literature Review [J]. Acta Med Port，2016，29（1）：73-78.

[14] Dhalwani NN，Boulet SL，Kissin DM，et al. Assisted reproductive technology and perinatal outcomes：conventional versus discordant-sibling design [J]. Fertil Steril，2016，106（3）：710-716.

[15] Frati P，Foldes-Papp Z，Panici PB，et al. A Retrospective Study on Advanced Maternal Age and Assisted Reproductive Techniques，Medico-Legal Advice，"Food for Thought" [J]. Curr Pharm Biotechnol，2016，17（4）：330-336.